[发明专利]一种转移性结肠腺癌的预后标志物、预后风险评估模型及其应用

说明书

本发明提供一种转移性结肠腺癌的预后标志物、预后风险评估模型及其应用。所述预后标志物包括预后相关基因LEP、DLX2、CLSTN2或REG3A中的任意一种或至少两种的组合。同时，本发明还提供三种有潜力的转移性结肠腺癌的治疗药物，分别为阿义马林、TTNPB和地屈孕酮。本发明提供的预后标志物与COAD患者的生存显著相关，利用所述预后标志物构建的风险评估模型能够对患者进行风险评估和生存分析，且准确度较高。

技术领域

本发明涉及基因技术和医学领域，涉及一种转移性结肠腺癌的预后标志物、预后风险评估模型及其应用。

背景技术

结肠癌(Colon cancer)是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，且远处转移(Distant metastasis)在结肠癌相关的死亡中占很大比例。对于转移性结肠癌(metastatic colon carcinoma)，尽管有一些转移性疾病(metastatic disease)的治疗方式可以选择，如以氟嘧啶为基础的化疗(fluoropyrimidine-based chemotherapy)、抗VEGF药物、抗EGFR药物和免疫治疗等，在大多数情况下，转移性结肠癌仍是无法治愈的。

结肠腺癌(Colon adenocarcinoma，COAD)是结肠癌最常见的组织学亚型，，其发生发展涉及环境、基因、细胞类型、细胞信号通路、组织器官、免疫系统的调节等多个复杂的病理过程，且其预后较差。

CN106834531A公开了RGMB基因及其表达产物在结肠腺癌诊治中的应用。实验证明，在正常组织和结肠腺癌组织中RGMB基因及其表达产物存在差异表达，据此可将RGMB基因及其表达产物作为诊断结肠腺癌的生物标志物。另外，本发明体外细胞实验证明干扰RGMB基因表达，可以抑制细胞增殖并促进细胞凋亡，据此可以开发治疗结肠腺癌的药物。

CN107177666A公开了ARFGEF3基因作为生物标志物在结肠腺癌中的应用，该发明首次发现ARFGEF3基因在结肠腺癌患者中表达上调且下调ARFGEF3的表达水平可以改变结肠腺癌细胞的增殖、迁移及侵袭，提示可将ARFGEF3用于开发早期诊断结肠腺癌的产品、治疗结肠腺癌的药物，为精准医疗的推行提供了理论和实验基础。

然而，上述研究主要集中在肿瘤组织和正常组织之间的差异表达调控因子，并未提供仅在转移性COAD中表达的差异基因。而且目前，对结肠腺癌的研究主要集中在预后模型和转移调节因子上。

因此，迫切需要提供一种仅在转移性COAD中表达的基因作为新的生物标志物，为结肠癌的临床治疗和药物的筛选提供基础。

发明内容

鉴于现有技术中存在的问题，本发明提供一种转移性结肠腺癌的预后标志物、预后风险评估模型及其应用。所述预后标志物通过在癌症基因组图谱(The Cancer GenomeAtlas，TCGA)数据库中筛选原发性COAD患者和转移性COAD患者的原发肿瘤的差异表达基因(differentially expressed gene，DEG)谱得到，同时，本发明还提供了3个有潜力的治疗转移性COAD的药物。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种转移性结肠腺癌的预后标志物，所述预后标志物包括预后相关基因LEP、DLX2、CLSTN2或REG3A中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述预后标志物包括预后相关基因LEP、DLX2和REG3A。

本发明通过癌症基因组图谱和生物信息学分析，得到了四种与COAD患者生存显著相关的预后标志物，即LEP、DLX2、CLSTN2和REG3A；与四个单独的预后相关基因相比，联合基因签名panel对COAD患者具有更好的辨别性能。