[发明专利]一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法

说明书

本发明涉及一种水相Ugi多组分反应构建On‑DNAα‑氨基酰胺类化合物的方法，该方法以胺、羧酸、异氰、醛为原料，通过Ugi反应合成不同结构的α‑氨基酰胺类化合物。该方法可高效地、快速地构建肽类、拟肽类以及多种杂环结构化合物，且适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。

技术领域

本发明属于编码化合物库技术领域，具体涉及一种DNA编码化合物库构建中的水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法。

背景技术

在药物研发，尤其是新药研发中，针对生物靶标的高通量筛选是快速获得先导化合物的主要手段之一。然而，基于单个分子的传统高通量筛选所需时间长、设备投入巨大、库化合物数量有限(数百万)，且化合物库的建成需要数十年的积累，限制了先导化合物的发现效率与可能性。近年来出现的DNA编码化合物库技术(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，结合了组合化学和分子生物学技术，在分子水平上将每个化合物加上一个DNA标签，并能在极短的时间内合成高达亿级的化合物库，成为下一代化合物库筛选技术的趋势，并开始在制药行业广泛应用，产生了诸多积极的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。

DNA编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。构建DNA编码化合物库的挑战之一就是需要在DNA上高效地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA需要在一定的条件下(溶剂、pH、温度、离子浓度)才能维持稳定。因此DNA上进行的化学反应(简称On-DNA反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到DNA编码化合物库的丰富度和可选择性。从而开发能够与DNA兼容的化学反应也成为目前DNA编码化合物库技术的长期探索和研究方向，也直接影响了DNA编码化合物库的应用及商业价值。

α-氨基酰胺类化合物在天然产物和药物分子中广泛存在，因此在DEL中合成α-氨基酰胺类化合物有着重要意义。目前DNA编码化合物库构建α-氨基酰胺类化合物的方法有两种，一是在DNA上使用α-氨基酸通过缩合反应等直接连接，二是使用固载的DNA进行非水相的Ugi反应。前一种方法通常需要多步骤连续合成，效率较低，后一种方法需要将DNA固载至特殊材料中，操作较为不便。因此，需要开发On-DNA的水相Ugi反应，以高效、快速地构建α-氨基酰胺类化合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法，该方法反应条件温和、后处理简单，适合DNA编码化合物库的生产，能显著提高化合物库分子的多样性。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种水相Ugi多组分反应构建On-DNAα-氨基酰胺类化合物的方法，按照On-DNA底物和反应组分不同分为四种类型：

第一种类型：

一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法，所述方法是以On-DNA氨基化合物为原料，与羧酸、醛以及异氰化合物反应得到On-DNA产物；所述的On-DNA氨基化合物的结构式为DNA-R₁-NH₂，所述羧酸的结构式为R₂COOH，醛的结构式为R₃CHO，异氰化合物的结构式为R₄NC；所述On-DNA产物的结构式为

其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与R₁相连；所述DNA的长度为10～200个碱基。