[发明专利]水飞蓟宾衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及水飞蓟宾衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，水飞蓟宾衍生物具有式(I)所示结构：R₁为C_1‑16烷基、具有3‑8个环原子的环烷基或具有6‑10个环原子的芳基；R₂为C_1‑4烷基。上述水飞蓟宾衍生物具有良好的生物利用度和肝靶向性，为治疗或预防肝损伤药物的制备奠定了基础。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及水飞蓟宾衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。

背景技术

肝作为人体的重要解毒器官的肝脏，许多物质可通过胃肠道门静脉或体循环进入肝脏进行转化，因此肝脏容易受到毒性物质损害。肝损伤在人群中普遍易感，潜伏期短，病变的过程与感染的剂量直接相关，进而诱发肝炎、肝硬化甚至肝癌，严重影响生活质量和健康水平。

水飞蓟宾是奶蓟(水飞蓟)的种子提取物，具有多种生物活性，可以清除细胞内的自由基而作为一种保护肝脏的药物应用于各种病因的肝损害治疗。虽然在细胞水平上它的治疗效果相当好，但其无法有效地靶向和聚集到肝脏发挥作用，导致生物利用度较低，且由于水飞蓟宾是一种天然的黄酮类产物，其吸收能力差，半衰期短，更进一步地降低了其生物利用度，故而导致水飞蓟宾应用于抗肝损伤的治疗极其有限，严重限制了其应用。

目前较多方法是将水飞蓟宾与羧酸连接形成羧酸酯，以改善水飞蓟宾的生物利用度，但由于水飞蓟宾作用于肝脏，羧酸酯的水解不专一于肝脏中进行，故不具备靶向到肝脏组织富集的能力。

发明内容

基于此，有必要提供一种水飞蓟宾衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。该水飞蓟宾衍生物具有良好的生物利用度和肝靶向性。

式(I)所示结构的水飞蓟宾衍生物或其药学上可接受的盐：

R₁为C_1-16烷基、具有3-8个环原子的环烷基或具有6-10个环原子的芳基；

R₂为C_1-4烷基。

在其中一实施例中，R₁为C_1-4烷基；R₂为甲基。

在其中一实施例中，具有式(II)所示结构：

在其中一实施例中，R₁为异丙基。

上述水飞蓟宾衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将式(I-1)所示化合物和水飞蓟宾进行偶联反应，制得式(I)所示水飞蓟宾衍生物；

在其中一实施例中，采用以下方法制备所述式(I-1)所示化合物：

式(I-2)所示化合物和式(I-3)所示化合物反应，制得式(I-1)所示化合物；

一种药物组合物，包括第一组分，所述第一组分为上述水飞蓟宾衍生物或其药学上可接受的盐。

在其中一实施例中，上述药物组合物还包括第二组分，所述第二组分为熊去氧胆酸、胆汁酸、s-腺苷蛋氨酸、维生素E、N-乙酰半胱氨酸和肉毒碱中的一种或多种。

上述水飞蓟宾衍生物或其药学上可接受的盐、或上述药物组合物在制备治疗或预防肝损伤疾病药物、抗氧化损伤疾病药物或抗肿瘤药物中的应用。

在其中一实施例中，所述肝损伤疾病为肝炎、脂肪肝或肝硬化。

有益效果