[发明专利]具有改良溶出性质的抗肺纤维化组合物

说明书

本发明涉及一种具有改良溶出性质的抗肺纤维化组合物，包含尼达尼布和酸性聚合物形成的盐。尼达尼布和酸性聚合物形成的盐具有更高的溶解度，同时具有一定的稳定性。本发明组合物可用于口服给药，有助于药物在胃肠道的溶解吸收。

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体地说，涉及一种具有改良溶出性质的抗肺纤维化组合物。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性呼吸困难和肺功能恶化。多种诱因可引起肺纤维化，但具体机理尚不明确，它们共同的特性是一开始由于各种原因所致的炎症使正常的肺泡结构受损，产生肺泡炎；机体以胶原疤痕组织累积修复炎症损伤，产生纤维化从而导致呼吸困难、缺氧等临床症状，最终会导致呼吸衰竭。

当肺纤维化较轻时，表现为呼吸困难并且只在剧烈活动时出现；如果肺纤维化发生恶化，在静息时也可能发生呼吸困难，而且整个病程会呈现进行性加重，逐渐恶化。

该病平均生存期为5—6年，少数急性型病例多在6个月内死亡。因此，肺纤维化是人类健康的巨大威胁之一。

尼达尼布(Nintedanib)，即(3Z)-2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰]氨基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，具有如下结构式：

尼达尼布是由勃林格殷格翰公司研发的一种三重酪氨酸激酶及生长因子拮抗药。2014年10月15日，FDA批准乙磺酸尼达尼布(商品名Ofev)口服药物用于特发性肺纤维化治疗。尼达尼布在小肠环境中溶解度差，不易吸收，导致其生物利用度低，体内生物利用度仅为4.7％，市售剂量为100mg和150mg，且原料药价格昂贵。所以寻求能够提高尼达尼布口服生物利用度，从而减少给药剂量，降低生产成本是一项具有重要意义的工作。

专利WO2018/165865A1和WO2016/178064A1公开了乙磺酸尼达尼布多种晶型及其制备方法，专利WO2004013099A1公开了乙磺酸尼达尼布一水合物。现有的各种晶型并不能解决尼达尼布水溶性较差的难题。固体口服药物的吸收必须考虑药物在胃肠道中的溶解，药物通常先溶解在胃肠道内形成分子状态才能通过胃肠道黏膜吸收。因此,药物的溶解是其在胃肠道吸收的前提。对于高剂量药物，提高生物利用度可降低用药剂量，从而减少因高剂量导致的副作用，同时降低单剂量成本，造福患者。

多种方法被报道用于提高尼达尼布的溶出性质。如专利CN105963268A公开了一种乙磺酸尼达尼布分散片，采用乳糖、低取代羟丙基纤维素、聚维酮、SDS、硬脂酸镁制成分散片，加快了药物分散，但制剂中必须依赖于表面活性剂的增溶作用来增加药物溶出。文献International Journal of Nanomedicine 2018:13 8379–8393中介绍了一种电喷雾技术制备了尼达尼布固体分散体，适当条件下能加快药物分散和溶出，但并未考察形成分散体的稳定性及与载体的相互作用，在工艺和存放过程中可能发生重结晶，反而影响溶出，且该方法设备成本高，不易放大生产。另外一些专利还公开了尼达尼布脂质体、环糊精包合物、微乳制备及其制剂技术，但只是以物理手段增加药物溶解。

综上，本领域需要持续开发用于诸如尼达尼布等抗肺纤维化药物的改良型固体口服剂型，使其具有更优的溶解度以提高生物利用度，同时具有一定的稳定性。同时，本领域需要改善尼达尼布的溶出速度并且提高其物理稳定性。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，提供一种具有改良溶出性质的抗肺纤维化组合物。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：构造一种具有改良溶出性质的抗肺纤维化组合物，包含尼达尼布和酸性聚合物形成的盐。

优选地，所述尼达尼布在分子水平上分散于所述酸性聚合物中。

优选地，所述尼达尼布:酸性聚合物盐是无定型分散体，且在至少1个月的加速稳定性试验中保持无定型态。