[发明专利]一种脑胶质瘤全区域靶向纳米递药系统及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物制剂领域，涉及一种脑胶质瘤全区域靶向纳米递药系统及其制备方法和用途。该递药系统包括双层靶向分子、药物和发泡剂，靶向分子为R9多肽与透明质酸HA，发泡剂为1‑溴七氟辛烷，药物与发泡剂共包载于纳米载体中；靶向分子R9多肽共价连接在纳米粒表面；靶向分子HA通过静电作用包裹于R9多肽外层。本发明通过外层靶向分子HA靶向并蓄积在高表达透明质酸酶Hyal‑2和CD44的脑胶质瘤边缘区域，当HA被水解露出R9多肽后，利用带正电荷的R9多肽对肿瘤细胞膜高亲和性将药物进一步双向递送至胶质瘤核心区与浸润区，药物蓄积后给予HIFU辐照，诱导药物瞬时充分释放，能极大提高脑胶质瘤核心区、边缘区以及浸润区的药物浓度。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种脑靶向递药系统，具体涉及一种由R9多肽、透明质酸(HA)逐层修饰的，由高强度聚焦超声(HIFU)控释的，针对脑胶质瘤全区域靶向递药的纳米递药系统及其制备方法和用途。

背景技术

现有技术公开了脑胶质瘤作为颅内最常见且死亡率最高的原发性恶性肿瘤，所述脑胶质瘤由于其发病位置的特殊性以及肿瘤边界不清晰的特点，其治疗成为临床诸多肿瘤治疗中最为棘手的肿瘤之一。传统外科手术难以将浸润区的肿瘤细胞完全清除而易导致复发。而作为辅助治疗或保守治疗的化疗，其治疗效果也受到血脑屏障(BBB)的递药限制，极低的药物入脑量使得化疗效果并不理想。虽然肿瘤的增强穿透与滞留(EPR)效应为被动靶向递药开启了一扇窗，但相比外周肿瘤，脑部肿瘤的EPR效应相对较弱，以U87 MG脑胶质瘤为例，其平均孔径仅为7～100nm，因此，用于脑胶质瘤治疗的药物尺寸非常受限。同时，不论在脑胶质瘤发展的早期、中期还是晚期，EPR效应均仅存在于肿瘤的内部即核心区，胶质瘤的边缘以及浸润区的BBB始终较为完整，因此，对于脑胶质瘤的边缘区及浸润区的治疗也成为其化疗的一个难点，治疗的不彻底往往会导致肿瘤的复发或转移，然而目前还未曾见到针对脑胶质瘤边缘区及浸润区递药策略的相关报道。

相较外周肿瘤的治疗，主动靶向递药方式对脑部肿瘤的治疗显得更为重要。一方面由于脑部肿瘤位置的特殊性，被动靶向递药对正常脑组织的毒副作用会严重影响患者的生存质量；而另一方面由于血脑屏障的阻碍，药物入脑量极低，最终被动靶向至胶质瘤部位的药物量远不能达到有效、较彻底抑制肿瘤的效果。透明质酸(HA)由于其可与高表达CD44的肿瘤细胞特异性结合的特点，以及在生物相容性、生物可降解性、低免疫原性方面的优势，近些年被广泛用于递药系统的靶向修饰。同时，高表达于肿瘤边缘区的透明质酸酶Hyal-2也可与HA特异性结合并水解HA。因此，将HA修饰于递药系统的表面便可以达到对肿瘤边缘区的靶向递药。R9多肽即带9个阳离子的多肽，由于具有与带负电荷细胞膜非常高的亲和性，常用于组织穿透性递药系统的修饰。因此，将R9多肽修饰于递药系统的内层，而HA通过静电作用包裹于R9外层，则可实现药物首先主动靶向至脑胶质瘤边缘区，待HA被水解露出R9后再被双向递送至胶质瘤核心区与浸润区，从而达到对胶质瘤全区域靶向递药的目的。

阿霉素(Dox)是用于循环肿瘤以及脑胶质瘤在内多种实体瘤治疗的最有效的广谱抗肿瘤药物之一。目前临床使用的脂质体阿霉素虽大大降低了其心脏毒性，但缺乏靶向性仍是限制其临床应用的关键问题。

超声控制的释药系统是一种外源性刺激响应的药物控释系统。超声控释的机理是以其高频聚焦的特性，通过对空间及温度的调控，以微创、远程的方式实现对药物释放的控制。近些年兴起的高强度聚焦超声(HIFU)因其毫米级的超高聚焦能力以及在焦点外高衰减低损伤的特点在肿瘤组织消融方面备受青睐，同时也被应用于纳米递药系统的控释。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种脑胶质瘤全区域靶向纳米递药系统及其制备方法和用途；进一步提高脑胶质瘤全区域的化疗效果。

发明内容

本发明的目的在于基于现有技术的现状，提供一种脑胶质瘤全区域靶向纳米递药系统及其制备方法和用途。