[发明专利]LIFR蛋白作为非酒精性脂肪肝生物标记物及治疗靶点的应用

说明书

本发明提供了LIFR蛋白作为非酒精性脂肪肝生物标记物及治疗靶点的应用，本发明利用腺病毒过表达ob/ob小鼠肝脏中的Lifr基因，改善了肝脏胰岛素敏感性，减少肝脏中脂滴的积累，用作标志物。发明人将对照组和实验组相比较后，LIFR的表达水平存在显著差异，因此，可以将LIFR作为标志物用于非酒精性脂肪肝诊断、预后评估或者筛药。

技术领域

本发明涉及医药生物领域，尤其是涉及LIFR蛋白作为非酒精性脂肪肝生物标记物及治疗靶点的应用。

背景技术

城市化和工业化的进程加快，人们生活方式和饮食结构的日益西化，导致肥胖症发病率急剧上升。肥胖作为慢性代谢性疾病的关键因素之一，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、呈快速增长趋势。NAFLD指的是排除酒精以外因素造成的肝脏弥漫性脂肪浸润，疾病谱包括：单纯性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。随着时代发展，我国NAFLD的患病率逐步提高。但是，由于发病机制尚未明确，临床上仍缺乏有效而特异的非酒精性脂肪肝治疗药物。

白血病抑制因子受体(Leukemia inhibitory factor receptor，LIFR)是多种白细胞介素-6家族细胞因子的共同受体，由一个信号肽和三个主要区域组成，广泛分布于脂肪细胞、成骨细胞、神经细胞、胚胎癌细胞、胚胎干细胞、白血病细胞以及活化的巨噬细胞等。LIFR能够与不同的配体相结合，调控细胞的增殖和分化、炎症反应以及骨代谢等广泛的生物学功能。LIFR主要在肿瘤领域受到研究学者的广泛关注，其在抑制癌细胞增殖、转移方面扮演着重要的作用。暂时尚无报道LIFR和非酒精性脂肪肝的关系。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。

为了实现本发明目的，本发明首先提供LIFR蛋白作为非酒精性脂肪肝生物标记物的应用。发明人前期研究发现，与普通饮食(NCD)喂养的小鼠相比，高脂饮食(HFD)诱导的肥胖小鼠肝脏中Lifr基因mRNA和蛋白水平表达较低。同样的，在瘦素缺乏型(ob/ob)小鼠自发性肥胖模型肝脏中Lifr表达显著下调。

本发明还提供LIFR蛋白作为非酒精性脂肪肝治疗靶点的应用。

本研究发现腺病毒肝脏特异性过表达Lifr可以改善ob/ob小鼠肝脏脂质沉积情况。

棕榈酸属于16碳饱和游离脂肪酸，被认为是致肝细胞脂毒性的主要分子之一，作为诱导因子广泛应用于糖脂毒性方面的研究。而同样在细胞水平过表达Lifr可改善棕榈酸诱导的原代肝细胞脂质沉积，而利用小干扰RNA(siRNA)特异性敲低Lifr可加重细胞脂质积累。

本发明第一方面，本发明的一个实施例提供了白血病抑制因子受体LIFR及其衍生物在制备预防、改善、治疗或辅助治疗非酒精性脂肪肝制剂中的应用。

根据本发明的实施例，所述非酒精性脂肪肝为瘦素缺乏型非酒精性脂肪肝或高脂饮食导致的非酒精性脂肪肝。

根据本发明的实施例，所述制剂用于增强LIFR表达，所述制剂用于以下用途中的至少一种：

减少甘油三酯；

减少肝脏脂肪空泡；

改善脂质沉积；

改善胰岛素敏感性；

减少脂肪脂滴的积累。

本发明又一方面，本发明的一个实施例提供了白血病抑制因子受体LIFR作为非酒精性脂肪肝的生物标记物中的应用。

根据本发明的实施例，所述非酒精性脂肪肝为瘦素缺乏型非酒精性脂肪肝或高脂饮食导致的非酒精性脂肪肝。

本发明又一方面，本发明的一个实施例提供了定量检测LIFR的试剂在制备诊断非酒精性脂肪肝试剂盒中的应用。