[发明专利]LIFR蛋白作为糖尿病生物标记物及治疗靶点的应用

说明书

本发明提供了LIFR蛋白作为糖尿病生物标记物及治疗靶点的应用，本发明利用腺病毒过表达db/db小鼠肝脏中的Lifr基因，改善了肝脏胰岛素敏感性，减少肝脏中糖异生，用作标志物。发明人将对照组和实验组相比较后，LIFR的表达水平存在显著差异，因此，可以将LIFR作为标志物用于糖尿病诊断、预后评估或者筛药。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，尤其是涉及LIFR蛋白作为糖尿病生物标记物及治疗靶点的应用。

背景技术

城市化和工业化的进程加快，人们生活方式和饮食结构的日益西化，导致肥胖症发病率急剧上升。肥胖作为慢性代谢性疾病的关键因素之一，致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、糖尿病(T2DM)、心血管疾病的患病率也呈快速高发之势。从1980年到2014年，全球成年糖尿病患者的数量增加了近三倍。根据国际糖尿病联合会的糖尿病地图册，中国的糖尿病患者占全球糖尿病患者的24％。糖尿病是由遗传和环境因素引起的代谢紊乱，与机体胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱密切相关。胰岛素抵抗是指指生理剂量胰岛素介导靶器官(肝脏、肌肉及脂肪)敏感性下降和生物学效应减弱的一种病理生理状态。然而，由于发病机制尚未明确，临床上仍缺乏有效而特异的糖尿病治疗药物。

白血病抑制因子受体(Leukemia inhibitory factor receptor，LIFR)是多种白细胞介素-6家族细胞因子的共同受体，由一个信号肽和三个主要区域组成，广泛分布于脂肪细胞、成骨细胞、神经细胞、胚胎癌细胞、胚胎干细胞、白血病细胞以及活化的巨噬细胞等。LIFR能够与不同的配体相结合，调控细胞的增殖和分化、炎症反应以及骨代谢等广泛的生物学功能。LIFR主要在肿瘤领域受到研究学者的广泛关注，其在抑制癌细胞增殖、转移方面扮演着重要的作用。暂时尚无报道LIFR和糖尿病的关系。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。

为了实现本发明目的，本发明首先提供LIFR蛋白作为糖尿病生物标记物的应用。发明人前期研究发现，与对照小鼠相比，瘦素受体缺乏型(db/db)自发性二型糖尿病小鼠模型肝脏中Lifr基因mRNA和蛋白水平表达显著下调。肝脏作为机体营养物质的代谢场所，和胰岛素效应的主要靶器官对维持糖脂代谢稳态起重要作用，即Lifr可以有效维持糖脂代谢稳态。

棕榈酸属于16碳饱和游离脂肪酸，被认为是致肝细胞脂毒性的主要分子之一，作为诱导因子广泛应用于糖脂毒性方面的研究。发明人利用C57BL/6小鼠的原代肝细胞以及小鼠正常肝细胞AML12细胞系，发现棕榈酸诱导的高脂模型中Lifr基因的表达同样显著降低。

本发明还提供LIFR蛋白作为糖尿病治疗靶点的应用。肝脏腺病毒特异性过表达Lifr基因可以改善db/db小鼠肝脏胰岛素抵抗情况，并降低肝脏糖异生水平。糖异生是指以非糖物质(如乳酸、丙酮酸、甘油、生糖氨基酸等)为前体合成葡萄糖。肝脏是糖异生的主要器官，持续高水平的糖异生是2型糖尿病出现高血糖的主要原因。进一步检测上述小鼠肝脏组织糖异生关键酶葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(Pepck)的基因表达水平，发现过表达Lifr能够显著降低糖异生关键基因的表达水平。

本发明第一方面，本发明的一个实施例提供了白血病抑制因子受体LIFR及其衍生物在制备预防、改善、治疗或辅助治疗糖尿病制剂中的应用。

根据本发明的实施例，所述糖尿病为瘦素受体缺乏型自发性糖尿病。

根据本发明的实施例，所述制剂用于抑制LIFR表达，所述制剂用于以下用途中的至少一种：

改善肝脏胰岛素含量；

增强葡萄糖耐量；

减少肝脏糖异生。

本发明又一方面，本发明的一个实施例提供了LIFR作为糖尿病的生物标记物中的应用。