[发明专利]TIGIT免疫粘附素在调控肿瘤免疫及调节血管生成产品中的应用

说明书

本发明涉及生物医药工程技术领域，公开了TIGIT免疫粘附素在调控肿瘤免疫及调节血管生成产品中的新用途，通过实验验证，TIGIT免疫粘附素能有效增强免疫细胞杀伤、识别肿瘤细胞；增强免疫细胞对肿瘤组织的生长抑制；改善肿瘤组织内免疫抑制信号，打破肿瘤免疫抑制微环境；同时还能改善肿瘤组织缺氧状况，增加血流供应，改变肿瘤生长环境，从两方面锤击肿瘤细胞。另一方面，TIGIT免疫黏附素可以刺激血管新生，增强新生组织愈合，为血管损伤性疾病的治疗提供了一定方向，扩大了TIGIT免疫粘附素的临床应用前景和范围。

技术领域

本发明涉及生物医药工程技术领域，具体涉及TIGIT免疫粘附素在调控肿瘤免疫、调节血管生成产品中的应用

背景技术

TIGIT蛋白(UniProtKB编号：Q495A1)是脊髓灰质炎病毒受体(PVR)/Nectin家族的成员，它由细胞外免疫球蛋白可变区(IgV)结构域，1型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫球蛋白酪氨酸尾(ITT)基序的细胞内结构域组成，可以通过本领域技术人员熟悉的免疫球蛋白Fc融合技术构建成为TIGIT免疫粘附素。

TIGIT蛋白用途广泛，申请人根据研究成果已经申请了两项专利申请：发明专利CN109206523A公开了TIGIT免疫粘附素的制备和其在自身免疫病中的用途；发明专利CN110669139A公开了TIGIT免疫粘附素在调节母胎免疫耐受方面的用途。

肿瘤免疫循环指的是通过适当的方式发展免疫反应以杀死癌细胞的过程。简言之，树突状细胞从死亡的癌细胞中获取抗原，然后进入淋巴结激活T细胞，激活的T细胞离开淋巴结进入循环系统，穿过血管壁浸润到肿瘤微环境中，T细胞通过特异性受体识别并杀死肿瘤细胞，然后再继续循环。在肿瘤免疫的研究中，主要对TIGIT蛋白本身的研究较多，而对于TIGIT蛋白进一步进行基因工程化形成的TIGIT免疫粘附素研究较少。

发明内容

申请人在研究的过程中意外的发现，TIGIT免疫粘附素在增强免疫细胞杀伤肿瘤细胞、促进调节血管生成的应用方面具有意想不到的技术效果。

本发明所述的TIGIT免疫粘附素，指包括TIGIT天然蛋白的具有结合其天然配体能力的结构域或TIGIT蛋白的保外结构域或其功能变体或片段，TIGIT黏附素在背景技术文件中已经进行详述，是本领域技术人员熟知的构建方法，此处不再赘述。

在本发明的一些实施方案中，本发明所述的TIGIT免疫粘附素Fc结构域还包含LALA-PG突变体，用以去除其Fc结构域所潜在的免疫球蛋白活性。

本发明第一方面，提供了TIGIT免疫粘附素在制备增强免疫系统和免疫细胞清除肿瘤试剂或调节血管生成试剂中的用途。

具体而言，本发明所述的TIGIT免疫粘附素用途包括：(1)增强免疫细胞杀伤肿瘤细胞、增强肿瘤组织内免疫细胞的浸润数量、增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别、降低肿瘤组织内免疫抑制信号活性、降低免疫细胞压力介导的肿瘤细胞的上皮-间质转化、增敏免疫检查点抑制剂介导的肿瘤清除作用的试剂。(2)促进血管新生和血管正常化，包括募集血管支持细胞、使血管网路正常化、改善组织血供、降低组织缺氧、减少组织损伤，主要体现在促进血管内皮细胞增殖、迁移以及管腔形成能力方面。

本发明所指的肿瘤，包括实体肿瘤，如腺癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤，肿瘤组织的来源包括但不限于肾上腺、胆囊、骨、骨髓、脑、乳腺、胆管、胃肠道、心脏、肾脏、肝脏、肺、肌肉、卵巢、胰腺、甲状旁腺、阴茎、前列腺、皮肤、唾液腺、脾脏、睾丸、胸腺、甲状腺和子宫。除了上述的实体肿瘤外，还可用于中枢神经系统的肿瘤如胶质细胞多样性瘤、星细胞瘤等；此外眼部的肿瘤包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤等，还包括内分泌腺肿瘤、神经内分泌系统肿瘤、胃肠道胰腺内分泌系统肿瘤，生殖系统肿瘤，括血液系统肿瘤及头颈部肿瘤等。这里不再一一列举。