[发明专利]3-（3-（杂芳基）-4-噻唑啉酮基）-N-芳基苯甲酰胺类化合物及其合成和应用

说明书

本发明公开了一种3‑(3‑(杂芳基)‑4‑噻唑啉酮基)‑N‑芳基苯甲酰胺类化合物或药学上可接受的盐，该类化合物属于新结构化合物。本发明还公开了所述化合物或药学上可接受的盐、或其药物组合物可用于治疗骨肉瘤等相关疾病的用途，具有较好的抑制性，且对不同细胞系具有较好的选择性。本发明还公开了该噻唑啉酮类化合物的制备方法，所述方法具有可合成传统合成线路所不能合成的噻唑酮3位为杂环以及脂肪族化合物的优点。

技术领域

本发明属于合成医药、生物医药领域，主要涉及一种3-(3-(杂芳基)-4-噻唑啉酮基)-N-芳基苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用。

背景技术

骨肉瘤也叫成骨肉瘤，是较常见的发生在20岁以下的青少年或儿童的一种恶性骨肿瘤(Link MP:Osteosarcoma in adolescents and young adults:new developmentsand controversies.Commentary on the use ofpresurgical chemotherapy.CancerTreat Res 62:383-385,1993.)，根据骨肉瘤流行病学研究显示：在小儿骨恶性肿瘤中最多见，约为小儿肿瘤的5％。骨肉瘤目前仍是儿童和青少年恶性肿瘤死亡率很高的疾病，仅次于淋巴瘤和脑癌，但早期发现和及时治疗已经从很大程度上提高了该病的生存率。

针对不同类型骨肉瘤治疗方法通常采用手术后联合用药，值得注意的是骨肉瘤患者的癌症转移率高达80％，在发生转移的患者中，90％都是肺部转移。其中复发率20-30％，原位或者原位组织都有可能复发，在过去的几十年，尽管通过调整增加剂量，变更次数以及多种化疗药联用等治疗方法，生存率并没有提高。

目前，针对骨肉瘤治疗靶点的研究主要集中在细胞表面受体酪氨酸激酶家族(PTKs)，和细胞内信号靶点。而针对这些靶点，主要的治疗药物分为三类：1)免疫调节剂；2)受体酪氨酸激酶抑制剂；3)细胞内信号通路抑制剂。此外，针对骨肉瘤的新靶点和治疗方案还有NK-kB配体、叶酸抑制剂等，但均处于试验研究阶段。

发明内容

本发明人注意到，在以往的文献报道中，噻唑琳酮骨架结构的化合物具有多种药理学活性，在，如式(V)所示的化合物具有抗炎症活性以及式(VI)所示的化合物具有抗艾滋活性：

但现有技术中未有针对该类骨架关于骨肉瘤细胞活性测试评价的相关报道。本发明人研究发现并提出，该骨架化合物可能会产生一系列在结构和活性上有意义的新化合物分子，可能为生物活性筛选提供新的化合物来源。

本发明提出了一种如式(I)所示的3-(3-(杂芳基)-4-噻唑啉酮基)-N-芳基苯甲酰胺类化合物或药学上可接受的盐，所述化合物为全新结构的化合物，未有相关报道。

本发明式(I)结构如下：

其中，

Ar¹为芳基、芳杂环、烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、烷基取代的杂芳基、卤素取代的杂芳基、三氟甲基取代的芳基、硝基取代的芳基、萘甲基、呋喃甲基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、三氟甲基取代的杂芳基、硝基取代的杂芳基；其中，所述芳杂环、杂芳基分别选自吲哚、苯并三氮唑、噻吩、呋喃、吡咯、双内酰胺、哌嗪、咪唑、恶唑、吡嗪等；

R¹为烷基、环烷基，环氧烷基、氢等；

R²为卤素、烷氧基、烷基、环烷基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基、氢；