[发明专利]一种具有治疗结肠癌功能的NAT10抑制剂类似物及其应用

说明书

本发明提供了一种具有治疗结肠癌功能的NAT10抑制剂类似物及其应用，涉及生物医药技术领域。本发明所述类似物具有抑制结肠癌细胞增殖和促进结肠癌细胞凋亡的效果，且与空白对照组相比，细胞存活率从剂量8μmol/L开始出现显著性差异(P0.05)，呈剂量依赖性的关系；半抑制浓度IC₅₀值为51.2μmol/L；能明显增加细胞凋亡率，随剂量的逐渐增加，细胞凋亡率逐渐升高，呈剂量依赖关系。所述类似物能明显增加Caspase‑3，9活性，呈剂量依赖性的关系。4‑(4‑乙烯基苯基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺能明显增加Bax mRNA表达，降低Bcl‑2 mRNA表达，呈剂量依赖性的关系。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种具有治疗结肠癌功能的NAT10抑制剂类似物及其应用。

背景技术

我国是结肠癌发病率较高的国家，近20年间，在结肠癌的发病机制方面的研究已经有显著的提高,但治疗方面仍然缺乏有效的治疗措施^[1-2]。发病机制方面，自从P53突变首次被发现以来，伴随着近年来突变领域和分子详细类别的确定，已有重大进展^[3]。NAT10被发现作为端粒酶活性的增强剂通过刺激hTERT的转录^[4]。该蛋白质由872个氨基酸组成带有乙酰转移酶结构域和富含赖氨酸的C末端^[5-6]。在其他研究中，发现了NAT10参与组蛋白和微管修饰在肿瘤的产生机制中起至关重要的作用^[7]，而NAT10抑制剂Remodelin对NAT10的抑制作用可以减弱乳腺癌细胞对阿霉素的抗性^[8]。经以上研究推测，NAT10抑制剂可能通过抑制NAT10的表达进而在肝癌肿瘤的形成机制中产生相关连性，NAT10(N-乙酰基转移酶)广泛存在于细胞内，是一个由872个氨基酸组成的核蛋白，包含一个乙酰基转移酶结构域和一个富含赖氨酸的羧基末端(主要用于调节端粒酶的活性)^[9-10]，研究表明，NAT10与多种肿瘤发生发展相关。且与患者的生存期更短有关^[11-12]。

参考文献：

[1]Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.Global cancer statistics,2012[J].Ca Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[2]Strillacci A,Griffoni C,Lazzarini G,et al.Selectivecyclooxygenase-2 silencing mediated by engineered E.coli and RNA interferencein-duces anti-tumour effects in human colon cancer cells[J].Br J Can-cer,2010,103(7):975-986.

[3]Hyndman KA,Knepper MA.Dynamic regulation of lysine acetylation:thebalance between acetyltransferase and deacetylase activities[J].Americanjournal of physiology Renal physiology,2017,313(4):F842-f846.

[4]Lv JJ,Liu HJ,Wang Q,et al..Molecular cloning of a novel human geneen-coding histone acetyltransferase-like protein involved in transcriptionalactivation of hTERT.Bioche Biophy Res Commun 2003；311:506-513.