[发明专利]碳酸钙基复合物微粒及其制备和应用

说明书

本发明涉及一种碳酸钙基复合物微粒及其制备和应用。本发明的碳酸钙基复合物微粒，包括碳酸钙和高分子稳定层，其中高分子稳定层包括两亲性分子和/或亲水性分子。本发明还公开了碳酸钙基复合物微粒在制备肿瘤免疫治疗的佐剂、化疗增强佐剂、放疗增强佐剂和射频消融治疗佐剂中的一种或几种的应用。本发明的碳酸钙基复合物微粒具有良好的调节肿瘤微酸环境的效果，可减少肿瘤中免疫抑制性细胞的含量，增加能够杀伤肿瘤的免疫细胞的含量，并促进肿瘤相关巨噬细胞由M2向M1型极化，有效扭转肿瘤免疫抑制微环境，激活抗肿瘤免疫，可增强免疫治疗、化疗、放疗、射频消融治疗等多种治疗手段对肿瘤生长的抑制效果。

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗制剂领域，尤其涉及一种碳酸钙基复合物微粒及其制备和应用。

背景技术

肿瘤免疫治疗是一种通过激活人体自身免疫系统来抑制肿瘤生长的治疗手段，其核心在于有效激活肿瘤患者体内的T淋巴细胞的抗肿瘤反应，实现对肿瘤生长的特异性抑制和杀灭。经过多年的发展，癌症免疫疗法主要可以分为免疫调节剂、免疫检查点阻断疗法、过继性免疫疗法和免疫疫苗四个方面。

尽管激活机体免疫功能来消灭癌细胞有着广阔的前景，然而传统免疫疗法在治疗时也暴露出了许多与过度免疫相关的毒副作用，如免疫检查点抑制剂的响应度较低，仅对部分病人有效。使用免疫疗法容易产生细胞因子风暴，破坏机体的稳态，使得过度活化的免疫细胞攻击机体正常的细胞和器官，严重威胁病人的生命。如何在提高肿瘤免疫治疗效果的同时减小毒副作用是未来免疫疗法的发展重点之一。

目前，化疗仍然是各种癌症的主要治疗手段。一般认为，化疗是通过其本身的细胞毒性效应起作用的。但是越来越多的证据表明，一些特定的化疗药物不仅能通过细胞毒性杀伤肿瘤细胞，其诱导的免疫反应也在整体抗肿瘤活性中发挥重要作用。然而，化疗引起的免疫反应受到肿瘤内免疫抑制性微环境的影响，而逆转肿瘤免疫抑制性微环境可以激活机体的抗肿瘤免疫反应。因此，开发一种能够提高抗肿瘤药物在肿瘤区域富集的效果和药物的酸响应靶向释放，实现肿瘤的化疗与免疫联合治疗的药物是非常必要的。

此外，肿瘤射频消融治疗是目前临床上使用最为广泛的一种微创的局部肿瘤消融技术。其原理是借助于超声等影像技术引导，将射频电极针直接插入肿瘤内，通过射频能量使病灶局部组织产生高温，最终使肿瘤凝固坏死和灭活。经过最近20多年的发展，射频消融治疗在肝癌、肺癌等的治疗中得到了较为广泛的使用。然而，受射频电极针消融范围的限制，临床射频消融治疗目前仅对最大直径≤5cm的单发肿瘤或者最大直径≤3cm、数量≤3个的多发肿瘤有效；一旦肿瘤体积过大或者数量过多，一次完全消融肿瘤的几率明显降低，残瘤率和复发率均明显升高。通过合适的手段来提高肿瘤射频消融治疗的疗效对于进一步拓展肿瘤射频消融治疗的应用范围具有重要的科学意义与临床实践价值。

为了进一步提高射频消融治疗的适用范围，最新研究表明通过将射频消融治疗与其他肿瘤治疗手段联合使用，能够显著提高射频消融治疗对大肿瘤的疗效。除了与化疗联用，通过将射频消融治疗与放疗联用也可以实现对多种肿瘤的高效协同抑制。然而，放疗、化疗具有明显的毒副作用、且易导致肿瘤耐药，因此，开发安全高效的射频消融联合治疗新策略，对于进一步拓宽现有射频消融治疗技术在临床肝癌治疗中的适用范围具有重要的意义。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种碳酸钙基复合物微粒及其制备和应用，本发明的碳酸钙基复合物微粒具有良好的调节肿瘤微酸环境的效果，可减少肿瘤中免疫抑制性细胞的含量，增加能够杀伤肿瘤的免疫细胞的含量，并促进肿瘤相关巨噬细胞由M2向M1型极化，有效扭转肿瘤免疫抑制微环境，激活抗肿瘤免疫，可增强免疫治疗、化疗、放疗、射频消融治疗等多种治疗手段对肿瘤生长的抑制效果。

本发明的第一个目的是提供一种碳酸钙基复合物微粒，包括高分子稳定层及分布于高分子稳定层中的碳酸钙(CaCO₃)微粒，高分子稳定层包括两亲性分子和/或亲水性分子。

进一步地，两亲性分子包括两亲性合成高分子和/或脂质体。