[发明专利]碳酸钙聚(乳酸-羟基乙酸)复合物微粒及其制备和应用

说明书

本发明涉及一种碳酸钙聚(乳酸‑羟基乙酸)复合物微粒及其制备和应用。本发明的碳酸钙聚(乳酸‑羟基乙酸)复合物微粒，以烷基修饰的NLG919、聚乳酸‑羟基乙酸和聚乳酸‑羟基乙酸‑聚乙二醇为壳层，以碳酸钙和阿霉素为核层。本发明还公开了碳酸钙聚(乳酸‑羟基乙酸)复合物微粒在制备肿瘤化疗的药物或肿瘤化疗和免疫联合治疗的药物中的应用。本发明的复合物微粒可作为药物载体，具有良好的药物包载效率和肿瘤富集能力，实现化疗药物DOX和IDO抑制剂aNLG919的共包载，且可有效释放化疗药物阿霉素，并抑制IDO免疫抑制通路，有效扭转肿瘤免疫抑制微环境，激活肿瘤免疫，抑制肿瘤生长，实现肿瘤的化疗或化疗与免疫联合治疗。

技术领域

本发明涉及一种肿瘤治疗制剂领域，尤其涉及一种碳酸钙聚(乳酸-羟基乙酸)复合物微粒及其制备和应用。

背景技术

肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。恶性肿瘤就是人们所说的癌症。化疗仍然是各种癌症的主要治疗手段。一般认为，化疗是通过其本身的细胞毒性效应起作用的。但是越来越多的证据表明，一些特定的化疗药物不仅能通过细胞毒性杀伤肿瘤细胞，其诱导的免疫反应也在整体抗肿瘤活性中发挥重要作用。最近的研究表明，抗肿瘤化疗药物阿霉素(DOX)可以通过损伤相关的分子模式(DAMPs)诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，从而引发抗肿瘤免疫。ICD诱导的免疫原性促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的肿瘤内浸润，进而有效抑制肿瘤生长。

然而，化疗引起的免疫反应受到肿瘤内免疫抑制性微环境的影响，而逆转肿瘤免疫抑制性微环境可以激活机体的抗肿瘤免疫反应。目前，临床实践结果表明，通过利用特异性的抗体来阻断肿瘤内免疫抑制性的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)可实现对多种肿瘤生长的有效抑制。除此之外，多种实体瘤会高表达吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO-1)其能够催化瘤内色氨酸(Trp)的降解成犬尿氨酸(Kyn)，而肿瘤内犬尿氨酸的积累不但会减少Th1、CTL等T细胞向瘤内浸润并诱导其凋亡，还会激活瘤内免疫调节性T细胞(Tregs)，进而造成了严重的免疫抑制性微环境。

因此，开发一种能够提高抗肿瘤药物在肿瘤区域富集的效果和药物的酸响应靶向释放，实现肿瘤的化疗与免疫联合治疗的药物是非常必要的。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种碳酸钙聚(乳酸-羟基乙酸)复合物微粒及其制备和应用，本发明的碳酸钙聚(乳酸-羟基乙酸)复合物微粒可作为药物载体，具有良好的药物包载效率和肿瘤富集能力，实现化疗药物DOX和IDO抑制剂aNLG919的共包载，且可有效释放化疗药物阿霉素，并抑制IDO免疫抑制通路，有效扭转肿瘤免疫抑制微环境，激活肿瘤免疫，抑制肿瘤生长，实现肿瘤的化疗或化疗与免疫联合治疗。

本发明的第一个目的是提供一种碳酸钙聚(乳酸-羟基乙酸)复合物微粒，该微粒以烷基修饰的NLG919、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)和聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇(PLGA-PEG)为壳层，以碳酸钙(CaCO₃)和阿霉素(DOX)为核层。

进一步地，碳酸钙聚(乳酸-羟基乙酸)复合物微粒的粒径为100～180nm。

本发明的第二个目的是提供一种上述碳酸钙聚(乳酸-羟基乙酸)复合物微粒的制备方法，包括以下步骤：

A)将聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇和烷基修饰的NLG919在有机溶剂中混合，得到油相混合溶液；

将CaCl₂、阿霉素和水混合，得到氯化钙阿霉素溶液；

B)将油相混合溶液与NaHCO₃溶液混合，乳化，得到第一乳液；

将油相混合溶液与氯化钙阿霉素溶液混合，乳化，得到第二乳液；

C)将第一乳液和第二乳液混合，乳化，得到第三乳液；