[发明专利]白桦脂酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于医药领域，公开了一类白桦脂酸衍生物或其药学上可成的盐及其制备抗肿瘤药物中的应用。本发明利用微生物转化技术，对白桦脂酸成功地进行了结构修饰，获得了多个新型化合物，通过体外抗肿瘤细胞试验证实，这些化合物具有较好的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分，具有广泛的用途。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及白桦脂酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

白桦脂酸是一类结构比较特殊的五环三萜类成分。其结构特点是E环为五元碳环，且在E环19位有异丙基以α-构型取代，五个环间均为反式排列。该类成分主要分布于桦树皮、酸枣仁、天门冬、白头翁等中药材中，是上述中药的主要有效成分。现代药理研究发现，白桦脂酸具有显著的抗肿瘤作用，对肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种肿瘤细胞均有明显的抑制作用。与传统化疗药物对正常细胞有典型杀伤作用不同，白桦脂酸具有选择性人肿瘤细胞毒性，这一特点使其被认为是最具潜力的抗肿瘤化合物之一。

天然化合物的半合成衍生物在新药研究中有着重要的地位，对化合物进行结构改造可导致其药理活性产生显著变化。但是，五环三萜类化合物结构特殊，母核缺乏活泼基团，反应位点少，采用常规化学反应方法难以制备出满足要求的衍生物。

微生物转化是利用生物体自身特异性的酶体系进行的酶催化反应，反应的类型多，并具有高度立体及区域选择性，成为了有机合成中的一个重要工具。将其用于白桦脂酸的衍生物制备，能为该类型化合物的后续研究提供大量样本。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供白桦脂酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，具体提供了白桦脂酸衍生物或其药学上可成的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，这些白桦脂酸衍生物具有较好的抗肿瘤活性。本发明中，白桦脂酸衍生物为结构式为式Ⅰ-式Ⅵ的化合物：

本发明还提供了上述白桦脂酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

1)发酵培养微生物，向培养基中加入白桦脂酸，接着进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液，所述微生物为卷霉(Circinella)属的菌株；优选采用蝇卷霉Circinellamuscae CGMCC 3.2695。

2)将所述发酵液经萃取后，蒸干萃取液，得到转化粗提物；

3)将所述转化粗提物用反相高效液相色谱纯化，得到产物。其中，反相高效液相色谱制备条件为半制备用色谱柱YMC ODS-A，10.0I.D×250mm，乙腈-水(30:70，V/V)，流速2.5mL/min，检测波长203nm。

上述方法步骤1)中培养基中白桦脂酸的浓度为2-5000μg/mL。

上述方法步骤2)中萃取溶剂为常规机型有机溶剂，优选乙酸乙酯。

本发明通过实验证实，本发明所述白桦脂酸衍生物具有良好的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分。这些抗肿瘤药物的活性成分可以是选自结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ和式Ⅵ的化合物中的一种或几种。

在以上述化合物为活性成分的药物中，需要的时候还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，均可以按照药学领域的常规方法制备。

本发明利用微生物转化技术，对白桦脂酸成功地进行了结构修饰，获得了一类新的白桦脂酸衍生物，通过体内动物实验和体外抗肿瘤细胞试验证实，这些化合物具有较好的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分，具有广泛的用途。

附图说明

图1为本发明所述白桦脂酸衍生物的HPLC液相色谱图。

具体实施方式

实施例1、结构式为式Ⅰ-式Ⅵ的化合物的制备