[发明专利]一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法，包括的化合物与噻吩并杂环合成，通过阿片受体激动剂噻吩类化合物可有效的起到可镇痛、镇静，不会诱导过度兴奋/成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制，可用于多种内脏痛，如腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛。

技术领域

本发明涉及阿片受体激动剂噻吩类化合物技术领域，尤其涉及的是一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法。

背景技术

阿片类药物是治疗中、重度疼痛的主要药物，也是术后镇痛的金标准。阿片受体有μ、κ、δ三个亚型，基因敲除显示μ受体负责止痛，但也是呼吸抑制、胃肠道功能减弱、成瘾等不良反应的原因。研究表明，μ受体存在刺激信号通路，其中阵痛作用是通过激活G通路，而便秘、抑制呼吸系统和成瘾更多地是通过下游β-arrestin通路调节。

阿片受体主要有μ受体、κ受体、δ受体和σ受体，与镇痛有关的是μ、κ和δ受体。阿片μ受体与镇痛、镇静、恶心、呕吐、呼吸抑制、瘙痒、厌食、胃肠道蠕动减慢、尿潴留、心率减慢、欣快、成瘾或依赖性等有关，分为μ1和μ2两个亚型，μ1为纯镇痛作用的受体，μ2受体可能与一些副作用有关；阿片κ受体有脊髓镇痛、镇静、轻度呼吸抑制等作用；阿片δ受体与脊髓镇痛(对外周镇痛可能更重要)、镇静、缩瞳、心血管兴奋作用有关，可调控μ受体活性；阿片σ受体有烦躁不安、瞳孔散大、焦虑不适等作用。

在授权公众号为：CN 108601775 A阿片受体配体和细胞色素P450抑制剂的组合中已经清楚的公开了阿片受体配体和细胞色素P450抑制剂的组合，并且公开了通过阿片受体配体和细胞色素P450抑制剂的组合可以对疼痛和疼痛相关疾患抑制。但是其中还是有一定的缺陷。

①阿片μ受体激动剂：大部分阿片类镇痛药，如吗啡、芬太尼、舒芬太尼等。有药物成瘾、呼吸抑制、术后恶心与呕吐等不良反应。

②阿片κ受体激动剂：有纳布啡、喷他佐辛。κ受体激动剂可镇痛、镇静，不会诱导过度兴奋/成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制，可用于多种内脏痛，如腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法，以解决背景技术提到的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种阿片受体激动剂噻吩类化合物，具有式

的化合物，

其中，G为C1-7的烷烃、芳烃及杂芳烃。

作为本发明阿片受体激动剂噻吩类化合物上的一种优化，选自与盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸化合的盐。

作为本发明阿片受体激动剂噻吩类化合物的盐上的一种优化，选自与醋酸、苹果酸、丁二酸、丁二烯酸、草酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、扁桃酸化合的盐。

作为本发明阿片受体激动剂噻吩类化合物的制备方法，其制备方法如下：

或者

亲电片段3，X可以为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯离去基团。

作为本发明的阿片受体激动剂噻吩类化合物或其盐在制备用于镇痛、镇痛的药物中的用途。

作为本发明的阿片受体激动剂噻吩化合物或其盐在制备阿片受体激动剂中的用途。

作为本发明的阿片受体激动剂噻吩及其盐：选自化合物11-17及其盐，所述盐为：盐酸盐和醋酸盐：

与现有技术相比，本发明的有益效果是：