[发明专利]香豆素靶向控释纳米凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种香豆素靶向控释纳米凝胶及其制备方法；所述香豆素靶向控释纳米凝胶由氨基酸衍生物凝胶因子、香豆素化合物和透明质酸钠组成。具体是将香豆素化合物、氨基酸衍生物凝胶因子、透明质酸钠溶于去离子水并充分混合，加热混合溶液促进各成分充分溶解至溶液透明，然后静置冷却实现各组分共组装形成凝胶；将所获凝胶用超声波细胞破碎仪超声，即得香豆素靶向控释纳米凝胶。本发明不仅可以实现香豆素药物至肿瘤组织的靶向递送，而且还能响应肿瘤组织周围的酸性微环境实现香豆素药物可控释放，从而增加药物在肿瘤细胞内的累积，提高抗肿瘤药物疗效，同时进一步降低毒副作用。

技术领域

本发明涉及医疗药物领域，具体涉及一种香豆素靶向控释纳米凝胶及其制备方法。

背景技术

癌症是世界上最难治愈的疾病之一，具有较高的死亡率。根据世界卫生组织的报告，2030年将有1300多万人死于癌症。据估计全球五分之一的人会在75岁前患癌症。癌细胞具有无限增殖、接触抑制现象丧失、癌细胞间粘着性减弱、易于被凝集素凝集和粘壁性下降等特点，因此很难得到有效控制，这也是癌症问题难以攻克的原因。癌症有多种治疗方法，包括放疗、化疗、热疗及基因治疗等。化疗是最常用和基本的治疗方法之一，常用化疗药物如紫杉醇、阿霉素、长春碱和顺铂等能够有效地治疗某些类型的癌症，但存在急性毒性及耐药性等问题，导致免疫力下降、白细胞减少、肝脏损伤、恶心呕吐、脱发等严重副作用的发生。香豆素类化合物已被证实具有多种药理活性，包括抗炎，抗氧化，抗病毒，抗菌，抗结核，抗癌，抗高血脂和抗胆碱酯酶活性等。香豆素类化合物通过阻断细胞周期、诱导细胞凋亡、自由基清除、调节雌激素受体或抑制DNA相关的酶(如拓扑酶)、抗血管生成活性等各种机制在癌症形成的不同阶段表现出抗肿瘤活性，而且具有较低的副作用，是一类具有广泛应用前景的抗癌药剂。然而香豆素类化合物在水中溶解度小，口服无法吸收，靶向性差，因此可利用率大大降低，需要借助靶向药物递送系统才能高效发挥其功能。

药物递送系统可以增溶难溶性药物、增加药物在血液中的循环时间、具有肿瘤靶向性、降低全身毒性，聚合物胶束、脂质体、树状分子、纳米粒、纳米凝胶等都已被证明可以作为抗肿瘤药物的载体。透明质酸是一种天然存在的酸性黏多糖，是细胞外基质的主要成分之一,具有调节细胞吸附、生长分化、润滑关节、促进血管生成和促进伤口愈合等多种生理功能。透明质酸对细胞表面的膜整合蛋白CD44具有高度亲和力，CD44在多种肿瘤细胞的表达比相应正常组织高，是实现靶向药物递送的一个重要靶点。对于大多数的正常细胞表面的CD44处于相对静止状态，与透明质酸的亲和力较差；而肿瘤细胞表面的CD44处于高度活化状态，从而使其能与透明质酸结合。中国发明专利CN103006560B提供了一种透明质酸寡聚糖包裹紫杉醇脂质体及制备方法，通过透明质酸靶向肿瘤细胞表面CD44受体，提高了紫杉醇在肿瘤部位的浓度，增强了其生物利用度。

基于香豆素的抗肿瘤活性，中国发明专利CN106187985B提供了一种具有抗乳腺癌活性的苯并香豆素类化合物4-氯-[7,8]苯并香豆素-3-醛，对人乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231细胞生长具有明显的抑制作用。中国发明专利CN106674176B提供了一种7-取代-4-芳基香豆素类化合物，对人结肠癌细胞HCT116、乳腺癌细胞MCF-7、肺癌细胞A459都具有很强的增殖抑制活性。这些药剂均不具备靶向性，直接口服或作为化疗药物输注将使其药物活性大大降低，无法达到治疗目的。

发明内容

针对现有技术不足，本发明提供一种基于香豆素类抗癌药物的靶向控释纳米凝胶及其制备方法。该纳米凝胶由透明质酸、香豆素化合物和氨基酸衍生物凝胶因子组成，不仅可以实现香豆素药物至肿瘤组织的靶向递送，而且还能响应肿瘤组织周围的酸性微环境实现香豆素药物可控释放，从而增加药物在肿瘤细胞内的累积，提高抗肿瘤药物疗效，同时进一步降低毒副作用。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

本发明涉及一种香豆素靶向控释纳米凝胶，由氨基酸衍生物凝胶因子、香豆素化合物和透明质酸钠共组装形成。

所述氨基酸衍生物凝胶因子结构通式为：