[发明专利]一种并环化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种并环化合物及其应用。本发明一种如式I所示的并环化合物或其药学上可接受的盐；其中，X为‑CH₂‑或‑O‑；Y为‑CR¹R²‑；R¹和R²独立地为H或卤素；Z为‑CH₂‑或‑O‑；n为1或2；R独立地为卤素、C₁~C₄的烷基、或、卤素取代的C₁~C₄的烷氧基。该并环化合物具有较佳的NaV1.8阻滞活性。

技术领域

本发明涉及一种并环化合物及其应用。

背景技术

疼痛是临床上最常见的症状之一，是继呼吸、脉搏、血压和体温之后的第五生命体征，严重影响患者的生活质量。据统计，2018年全球镇痛药市场约为360亿美元，预计2023年将达到560亿美元。其中急性中重度主要依赖于阿片类药物，占镇痛药市场份额的三分之二左右，预计未来将以2.5%的年复合增长率稳定增长。而以神经病理性疼痛（neuropathicpain）和关节炎疼痛为主的慢性疼痛患者数量逐年增加，预计市场将呈现18%左右的年复合增长率，是驱动未来十年全球疼痛市场持续增长的主要推动力。

神经病理性疼痛是由于外周躯体感觉神经系统的损伤或疾病导致的一种慢性疼痛，其症状包括自发性疼痛以及对正常无害刺激产生的痛觉超敏。诱发神经病理性疼痛的常见病因包括：糖尿病、带状疱疹、脊髓损伤、脑卒中、多发性硬化、癌症、HIV感染、腰或颈神经根性神经病变和创伤或术后神经损害等等。骨关节炎又称退化性关节炎，是由多种因素引起的骨关节软骨退化，能导致关节骨表面凸凹不平，并有可能形成骨刺，临床表现主要是关节疼痛和关节僵硬。长期疼痛不但影响患者睡眠、工作和生活能力，还会增加抑郁或焦虑等感情障碍的发病率，因此给患者家庭及社会带来沉重的经济负担。

根据国际疼痛学会神经病理性疼痛特别小组（NeuPSIG）发布的数据，神经病理性疼痛患病率约3.3%-8.2%。据此推算，仅我国国内就有至少5千万以上患者。2017年，美国、日本和欧盟五大市场（法国、德国、意大利、西班牙和英国）共有3050万例神经病理性疼痛患者，并呈逐年上升趋势。神经病理性疼痛是最难治疗的疾病之一，目前大多数治疗方案仍不能达到令人满意的效果。有报道指出，能通过药物治疗而及时止痛的门诊患者仅有14.9%，即约85％的疼痛病人并没有得到及时有效的药物治疗，因而一些病人不得不寻求手术介入性治疗。目前临床上用于神经病理性疼痛治疗的一线药物主要是钙离子通道调节剂（如普瑞巴林、加巴喷丁）、三环类抗抑郁药和5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制药（如度洛西汀、文拉法辛等抗惊厥、抗抑郁的药物）。这些药疗效有限并伴随有各种不良反应。度洛西汀是神经病理性疼痛治疗的一线用药之一，主要副作用包括胃肠道反应、恶心、嗜睡、口干、多汗和头晕等，由此导致的停药率达到15%-20%。抗癫痫药物加巴喷丁和普瑞巴林是治疗神经病理性疼痛的主要药物，会引起头晕、嗜睡、周围性水肿、体重增加、虚弱、头痛和口干等诸多不良反应。近年来还发现普瑞巴林会导致极少部分患者出现药物使用相关的自杀观念和自伤行为。

骨关节炎患者数量庞大，预计目前全世界骨关节炎患者超过4亿，中国患者人数已过亿。骨关节炎疼痛目前也没有有效的治疗方法。临床上有物理疗法、药物疗法和手术治疗。物理疗法包括热疗，水疗，超声和按摩等，另外辅助用具减少关节压力缓解疼痛，但效果均有限，大部分依然需要依赖药物进行治疗。这些药物均存在不同程度的副作用。非甾体类抗炎药只适用于轻中度疼痛，而且有胃肠道副作用和心脑血管方面的风险。阿片类镇痛药用于重度疼痛，但有明显的恶心呕吐、便秘和药物依赖等副作用，不适合长期服用。因此，研发靶向新靶点新机制以及安全有效的镇痛药物，满足未被满足的临床需求，具有重要的经济意义和社会意义。