[发明专利]一种肽酰胺类化合物及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种式(I)所示的肽酰胺类化合物及其中间体的制备方法，该方法反应条件温和，操作简单，反应产率高，产品纯度高，后处理方便，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种肽酰胺类化合物及其中间体的制备方法。

背景技术

阿片类药物用于疼痛的治疗已有数千年的历史，其主要通过与已知的三种经典阿片受体μ,δ和κ相互结合而发挥生理作用。这三种受体都是G蛋白偶联受体家族的一员,主要分布在中枢神经系统，同时也存在于很多外周组织中。其中最为经典的药物属吗啡，其主要通过μ阿片受体的作用发挥镇痛效果。此外常用的临床镇痛药物还包含其他μ阿片受体药物，如以二氢吗啡酮、芬太尼为代表的传统类阿片药物。

然而μ阿片受体类药物在长期使用后会产生多种副作用,例如耐受、依赖和呼吸抑制以及对胃肠运动的影响等,这不仅增加了治疗费用，更影响了患者康复周期。而一些非阿片类注射剂，如对乙酰氨基酚、NSAIDs(非甾体抗炎药),由于其镇痛效果差，限制了其使用范围和剂量；此外也有一定的副作用，如对乙酰氨基酚增加肝脏毒性，NSAIDs(非甾体抗炎药)导致各种胃肠道疾病。

随着现代社会生活工作压力的不断增大和老年社会的到来,以及阿片受体对于治疗不同类型的疼痛有着至关重要的作用,寻找具有高镇痛活性且低毒副作用的新型阿片药物具有重要的科学及社会意义。

WO2019015644公开了一种式(I)所示的κ阿片受体激动剂，其结构新颖、镇痛效果佳，因此，对其制备工艺进行研究，具有重要意义

发明内容

本发明的目的在于提供一种式(I)所示肽酰胺类化合物及其中间体的制备方法，该方法反应起始物价格低廉、反应条件温和、操作简单、产率高、产品纯度高、后处理方便、适合于工业化生产。

一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的制备方法：

-30～50℃条件、优选-20～30℃条件下，式(II)化合物在pKa≤5的酸性试剂与二氯甲烷的体系下进行反应，得到式(I)化合物；

其中，pKa≤5的酸性试剂优选为盐酸、三氟乙酸和甲磺酸中的一种或两种以上的混合物，更优选为三氟乙酸。

作为选择，反应中可进一步加入有机溶剂，优选甲醇、乙醇或异丙醇一种或两种以上的混合溶剂；

其中，式(II)中的P为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基、N-苄氧羰基或9-芴甲氧羰基(FMOC)，更优选为叔丁氧羰基。

在某些实施方案中，三氟乙酸为过量，优选的，式(II)化合物与三氟乙酸的质量体积比(w/v)为1:1～1:3，优选为1:2。

在某些实施方案中，式(II)化合与溶剂二氯甲烷质量体积比(w/v)为1:3～1:8，优选1:5。

在某些实施方案中，在三氟乙酸和二氯甲烷存在下进行反应的后处理步骤包括：

(1)30℃以下减压浓缩反应液；搅拌状态下，将浓缩得到的残留物导入到搅拌状态下的醚类溶剂中，充分搅拌，过滤得到滤饼。其中，醚类溶剂选自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的混合溶剂，优选甲基叔丁基醚。

(2)50℃以下，将(1)中得到的滤饼溶解于醇类溶剂中，将溶解得到的溶液滴加到搅拌状态下的醚类溶剂中，充分搅拌，过滤得到滤饼。重复此步骤一至两次。其中，醇类溶剂选自乙醇、甲醇或丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂，优选乙醇；醚类溶剂选自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的混合溶剂，优选甲基叔丁基醚。