[发明专利]一种盐酸美西律杂质C的制备方法

说明书

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种盐酸美西律杂质C的制备方法；所述制备方法包括以下步骤：将将3，3'，5，5'‑四甲基‑4，4'‑二羟基联苯和一卤代丙酮在有机溶剂中，在碱性化合物的作用下反应，通过分离得到中间体；将中间体催化加氢，并在氨的有机溶剂中，进行氨化反应，纯化，再成盐酸盐，生成化合物I；本发明采用的技术方案的有益效果是操作便捷，反应条件可控，稳定性高，经纯化后产物纯度较高；并且，式I化合物可以为盐酸美西律的质量控制提供了符合要求的杂质对照品。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种盐酸美西律杂质C的制备方法。

背景技术

盐酸美西律(Mexiletine Hydrochloride)，化学名为(±)1-(2，6-二甲基苯基)-2-丙胺盐酸盐，分子式为C₁₁H₁₈ClNO，分子量为215.72。盐酸美西律是一种白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，味微苦；易溶于水，微溶解于乙醇、丙酮、不溶于乙醚；在空气中易吸潮。盐酸美西律其结构与利多卡因相似，最初发现有抗惊厥作用，后经证明该药物对冠状动脉结扎所引起的心律失常有良好的疗效，目前临床上主要用于治疗室性早搏，室性心动过速、心室颤动及洋地黄中毒所致的心律失常等症。

盐酸美西律杂质C在欧洲药典9.0版盐酸美西律的质量标准中有记录，简称为杂质C，杂质C的结构见式I，现有技术中针对该杂质的合成路线及制备方法未见公开。

I

发明内容

本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种条件可控，稳定性高，并且经柱层析纯化后纯度高的盐酸美西律杂质C的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种盐酸美西律杂质C的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

将将3，3'，5，5'-四甲基-4，4'-二羟基联苯和一卤代丙酮在有机溶剂中，在碱性化合物的作用下反应，通过分离得到中间体。

将中间体催化加氢，并在氨的有机溶剂中，进行氨化反应，纯化，再成盐酸盐，生成化合物I。

化学反应式如下：

进一步的，所述3，3'，5，5'-四甲基-4，4'-二羟基联苯和一卤代丙酮的摩尔比为1:1.0～5.0，优选为1:2.0～3.0。

进一步的，所述3，3'，5，5'-四甲基-4，4'-二羟基联苯和碱性化合物的摩尔比为1:1.0～5.0，优选1:2.0～3.0。

进一步的，所述中间体与催化剂的质量比为1:0.1～1.0，优选1:0.4～0.5，催化剂优选为雷尼镍。

进一步的，所述一卤代丙酮选用一氯丙酮、一溴丙酮和一碘丙酮中的一种，优选为一氯丙酮。

进一步的，所述碱性化合物选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁醇钾中的一种，优选为碳酸钾。

进一步的，所述有机溶剂选用丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的一种或多种，优选为N，N-二甲基甲酰胺。

进一步的，所述氨的有机溶液是氨甲醇、氨乙醇或氨乙酸乙酯的一种或多种，优选为氨甲醇溶液。

进一步的，所述纯化方法是重结晶、柱层析或液相制备的一种或多种，优选为其纯化方法是柱层析，纯化所用溶剂为甲醇和二氯甲烷混合溶液。

式I所述的化合物在检测或控制盐酸美西律及其药剂的质量中的应用。

采用本发明的技术方案的有益效果是：