[发明专利]包载甲氨蝶呤的铁-鞣酸配合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种包载甲氨蝶呤的铁‑鞣酸配合物及其制备方法与应用。所述配合物中甲氨蝶呤与鞣酸通过共价偶联形成药物‑有机配体键合物，所述药物‑有机配体键合物与Fe³⁺配位形成包载甲氨蝶呤的铁‑鞣酸配合物，再通过静电作用将靶向配体与配合物结合形成靶向配合物，该配合物无需外加其他载体材料和有机溶剂等，制备过程简单可控、绿色安全，且在被动靶向和主动靶向的双重介导下将药物高效递送至炎性关节部位，用于治疗类风湿性关节炎。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种包载甲氨蝶呤的铁-鞣酸配合物及其制备方法与应用。

背景技术

类风湿性关节炎(RA)是一种关节组织慢性炎症性病变的自身免疫性疾病，主要侵犯全身四肢小关节，发病率达1％。其主要病理特征表现为血管翳与滑膜炎的形成，血管翳具有侵袭性，滑膜炎导致滑膜组织侵蚀性增生与炎症细胞与因子浸润，进而侵蚀周围软骨导致进展性软骨损伤，最终致使骨损伤、关节功能丧失并引发一系列并发症。药物治疗是目前临床治疗RA的首选方式。

甲氨蝶呤(MTX)具有免疫抑制及抗炎作用，是治疗RA的一线用药，其缓解风湿病进程疗效显著且价格低廉。目前临床上常采用口服或肠道外(肌肉注射、皮下注射)给药，但MTX的血浆半衰期短，需高剂量频繁给药，现有制剂因无法靶向炎症部位而产生多种不良反应，严重限制了其临床应用。

RA病变滑膜组织快速增生需消耗大量养分，导致大量血管新生；在炎性环境的刺激下血管内皮相互牵拉，在内皮细胞间产生较宽缝隙，具有类似于肿瘤高通透性与滞留效应(EPR)效应的“ELVIS”效应，有助于纳米药物在关节部位的滞留。此外，在RA的发生和发展中发挥重要作用的活化巨噬细胞，其表面高表达多种特异性受体，如叶酸受体、CD44受体和清道夫受体等，有助于药物的靶向递送。

以往研究较多的MTX纳米递药系统包括聚合物胶束、纳米脂质体等，普遍存在制备复杂、载体材料消耗量大、载药量低等缺点；此外制备时常使用大量有机溶剂，易导致安全性问题。

发明内容

针对现有技术中存在的MTX纳米递药系统制备复杂、载体材料消耗量大、载药量低等缺点，本发明提供了一种包载甲氨蝶呤的铁-鞣酸配合物，所述配合物中甲氨蝶呤与鞣酸通过共价偶联形成药物-有机配体键合物，所述药物-有机配体键合物与Fe³⁺配位形成包载甲氨蝶呤的铁-鞣酸配合物。

更进一步地，所述配合物还包括靶向配体，所述靶向配体与所述包载甲氨蝶呤的铁-鞣酸配合物通过静电作用结合形成包载甲氨蝶呤的铁-鞣酸靶向配合物。

更进一步地，所述靶向配体包括透明质酸、叶酸、唾液酸。

本发明还提供了一种包载甲氨蝶呤的铁-鞣酸配合物的制备方法，所述制备方法具体包括以下步骤：

S1：甲氨蝶呤与鞣酸发生酯化反应并纯化获得甲氨蝶呤-鞣酸键合物；

S2：将所述甲氨蝶呤-鞣酸键合物配制成溶液，并加入三价铁化合物搅拌反应获得包载甲氨蝶呤的铁-鞣酸配合物。

更进一步地，所述制备方法还包括：

将靶向配体配置成溶液，滴入至所述包载甲氨蝶呤的铁-鞣酸配合物中，搅拌反应获得包载甲氨蝶呤的铁-鞣酸靶向配合物。

更进一步地，所述酯化反应过程中加入催化剂，所述催化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，所述甲氨蝶呤、鞣酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:2:2-1:20:20。

更进一步，所述甲氨蝶呤-鞣酸键合物与三价铁化合物的摩尔比为2:1-1:20。

本发明还提供了一种上述包载甲氨蝶呤的铁-鞣酸配合物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。