[发明专利]纳米雄黄复合药物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种纳米雄黄复合药物及其制备方法和应用，纳米雄黄复合药物主要包括As₄S₄、BSA、IMA和FA。其制备方法为以As₄S₄‑乙二胺分子簇溶液为前驱体，利用酸碱反应，使As₄S₄在BSA的稳定下成核生长，形成纳米粒。同时，利用疏水作用力，将IMA载于BSA的疏水结构域中。该纳米复合药物还可进一步进行靶向配体修饰，增加对肿瘤细胞的靶向性和治疗指数。本发明的纳米雄黄复合药物能下调BCR‑ABL蛋白水平，从线粒体途径诱导慢性粒细胞白血病细胞凋亡，且以特定比例将两种药物输送至治疗部位，实现疗效最大化，降低潜在毒副作用。

技术领域

本发明涉及纳米生物技术领域，特别涉及一种纳米雄黄复合药物及其制备方法和应用。

背景技术

慢性粒细胞白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)是一种起源于骨髓多功能造血干细胞的恶性克隆增殖性造血系统疾病，占所有白血病的15-20％。遗传学研究表明，95％以上的CML患者具有费城染色体(ph)，其发病机制是由位于9号染色体上的原癌基因abl和22号染色体上的bcr(断裂丛集区)相互易位而形成t(9；22)(q34；q11)，根据bcr基因断裂位点，可形成三种bcr-abl融合蛋白：p210、p230、p190。bcr-abl融合蛋白是一种异常的受体型酪氨酸激酶(PTK),可显著提高信号传导通路下游的特定底物蛋白分子的磷酸化水平，正常情况下，PTK的活性受到严格的调控，但在CML患者肿瘤细胞内，bcr-abl融合蛋白与ATP结合后，为一系列底物蛋白提供结合位点，使其酪氨酸磷酸化水平大大提高，进而激活多条信号传导通路，改变核内基因的表达，干扰细胞的正常生理功能，从而引起细胞的恶性转化。因此，以PTK为靶点的抗肿瘤治疗药物，是CML对因治疗的理想选择。

伊马替尼(imatinib，IMA)是第一个人工合成的针对CML发生机制的分子靶向药物，IMA通过竞争性抑制ATP及底物蛋白与bcr-abl融合蛋白催化中心区域的结合，阻止bcr-abl融合蛋白的活化，抑制其PTK活性，干扰CML细胞生存所依赖的信号传导通路，诱导CML细胞凋亡，但是其在慢性期患者中，IMA也难以根除恶性祖细胞，且长期用药后多数患者出现耐药性且易复发。

而雄黄(As₄S₄)在CML的治疗中具有缓解率高、生存期长和毒副作用低等优势，具有良好的应用潜能，且可通过降低BCR-ABL融合蛋白的表达，从而抑制其PTK的活性。因此As₄S₄能增强IMA对bcr-abl阳性白血病细胞的选择性杀伤作用，可从细胞生物学水平逆转IMA耐药，两者联用具有协同增效的效果，因此，构建一种高效包载As₄S₄和IMA的肿瘤靶向纳米递送系统，是实现两种药物协同增效的关键，为As₄S₄的新剂型研究提供新思路。

发明内容

本发明提供了一种纳米雄黄复合药物及其制备方法和应用，其目的是为了利用雄黄与伊马替尼的协同增效减毒的特性，拟构建一种叶酸修饰的纳米雄黄复合药物，期望其可通过CML细胞表面的叶酸受体特异性结合，选择性的在肿瘤部位累积促进细胞吞噬，降低雄黄对正常细胞的毒副作用，实现有效的治疗作用。

为了达到上述目的，本发明提供了一种纳米雄黄复合药物，所述复合药物分子式As₄S₄/IMA@BSA-FANPs，其中，As₄S₄、IMA、FA和BSA分别为雄黄、伊马替尼、叶酸和牛血清白蛋白，所述复合药物中As₄S₄、IMA分别负载于FA修饰的BSA上。

优选地，所述复合药物中，As₄S₄和IMA的摩尔比为2～18:1，BSA和As₄S₄的质量比为2～24:1。