[发明专利]一种喜树碱-光敏剂前药及其制备方法和应用

说明书

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种喜树碱‑光敏剂前药及其制备方法和应用。本发明提供的喜树碱‑光敏剂前药，其结构如式Ⅰ所示。本发明将喜树碱和光敏剂通过前药策略共同接枝于同一聚乙二醇载体上，形成的前药化合物不仅可以在水溶液中自组装形成纳米粒，而且体内应用是不仅可以有效避免药物的泄漏、降低药物的毒副作用，而且可以同步两种药物在体内的分布，使其同步、同时达到体内靶向作用部位，而在体外近红外光的激发下，产生的ROS不仅能够杀伤肿瘤细胞，而且可以激发喜树碱的响应性释放，从而实现实时、局部、可控的药物释放和协同的肿瘤治疗。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种喜树碱-光敏剂前药及其制备方法和应用。

背景技术

癌症目前仍是一个全球性的难题，严重威胁着人类的生存和发展。临床上，化学疗法仍然是治疗癌症最常用且有效的方法之一。CPT(喜树碱)虽然因为严重的毒副作用而未在临床中使用，但它仍是一种重要的化疗药物，获得了广泛的研究，其衍生物伊立替康、拓扑替康已经被应用于临床。CPT通过抑制拓扑异构酶I破坏DNA的合成并引起癌细胞的凋亡，它对肠胃道癌、头颈部癌、肝癌等多种肿瘤均表现出优异的肿瘤生长抑制活性。除毒副作用大外，其水溶性差和内酯环的不稳定性限制了其进一步的临床应用。随着纳米技术的发展，CPT的纳米制剂可以提高水溶性和稳定性，引起了广泛的关注。但简单的物理装载方式制备的纳米制剂在全身循环过程中通常会发生药物过早的释放或泄漏，易引起副作用。而通过化学键将其共价接枝到药物载体上的前药形式，则可能使其保持稳定并避免药物在全身循环中泄漏。近年来，前药制剂已引起广泛关注。

基于异常的肿瘤环境，如肿瘤间隙和细胞内溶酶体/内涵体的低pH值、肿瘤细胞内高的GSH(谷胱甘肽)浓度、高表达的MMP(基质金属蛋白酶)、高的ROS(活性氧)水平等，一些pH、GSH、MMP敏感的前药递送系统已经被开发出来，研究显示这些前药系统显示出比常规系统更好的生物安全性和更低的毒性，但是仍存在潜在的脱靶风险，因为这些内在信号并不完全是肿瘤组织所特有。随着精准医学的发展，亟需更高的肿瘤特异性前药系统。

最近，基于ROS(活性氧)的智能响应性前药递送体系已经被开发出来，常用的ROS响应性基团有聚(硫化丙烯)、硫缩酮、硒键、氧化草酸酯和苯硼酸基等，其中硫缩酮、氧化草酸酯需要较高ROS(高于肿瘤组织的ROS)才能够实现ROS响应性断裂。将ROS响应的前药体系与ROS产生剂相配合使用，则有可能增强体系的可控性。目前常用的ROS产生剂有β-拉帕琨、光敏剂等。其中，光敏剂是在激光照射下与氧气发生反应才产生大量的ROS，因而可能实现局部可控的药物释放行为。同时，由于没有激光照射，循环中的前药没有活性，因此降低了全身毒性。但是，光敏剂通常是通过物理包载方式装载于ROS敏感系统的前药纳米载体中，在血液循环过程中不可避免地会发生泄漏。泄漏的光敏剂不仅具有强的光毒性，而且由于到达靶组织的量减少，易导致ROS生成不足，难以达到预期治疗效果。

发明内容

本发明提供了一种喜树碱-光敏剂前药，其结构如式Ⅰ所示：

其中，X为n1、n2、n3和n4均为重复单元数，n1的范围为3～300，n2、n3、n4的范围独立地为1～10；R₁为C1～C4烷氧基、-NH₂、-SH、C1～C4羧基、C1～C4醛基、R₂为R₃为

优选的，X为n1、n2、n3和n4均为重复单元数，n1的范围为10～120，n2、n3、n4的范围独立地为1～10；R₁为C1～C4烷氧基、-NH₂、-SH、C1～C4羧基、C1～C4醛基、R₂为R₃为