[发明专利]乌本苷19位伯羟基衍生物及其制备方法及用途

说明书

本发明提供了一种乌本苷19位伯羟基衍生物及其制备方法及用途。该乌本苷19位伯羟基衍生物的结构如式I所示。该衍生物对正常细胞的毒性非常低，同时还具有优异的抑制肿瘤细胞的效果。此外，该衍生物还能有效的抑制肿瘤细胞迁移和侵袭。因此，本发明提供的乌本苷19位伯羟基衍生物在制备抗肿瘤、抑制肿瘤侵袭和/或迁移的药物中具有非常好的应用前景。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种乌本苷19位伯羟基衍生物及其制备方法及用途。

背景技术

在天然产物中，强心苷(Cardiac glycosides，CGs)是一类重要的化合物，它可以特异性地作用于Na⁺/K⁺-ATPase，具有强心的功能。根据17位不饱和内酯的不同，强心苷可划分为强心甾(五元不饱和内酯)和蟾蜍二烯羟酸内酯(六元不饱和内酯)。其中，蟾蜍二烯羟酸内酯主要从蟾蜍的毒液中分离得到；而强心甾主要存在于植物中，例如玄参科(洋地黄属)、夹竹桃科(黄花夹竹桃属、羊角拗属)、毛茛科(侧金盏花属)等，且在植物叶中含量最高。研究发现，在毛地黄叶中，含有30多种强心苷，其中包括洋地黄、地高辛和乌本苷等。

早在200多年前，强心苷就已经被人们用于治疗心衰；1785年，英国内科医师William Withering出版了《毛地黄及其医疗用途的记述》，之后强心苷以其组织特异性和强大的心肌细胞收缩功效，被广泛地用于治疗充血性心力衰竭、合用利尿药治疗心房颤动和一些心律失常。研究者们还发现，强心苷类化合物除了具有强心的功能，还存在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、免疫调节、影响神经细胞分化、降压、抗抑郁等作用，具有很大的药用价值。其中，乌本苷(Ouabain)作为一种强心苷类化合物，已经被发现在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、神经母细胞瘤等肿瘤的治疗中具有较好的潜力(P.Kometiani,L.Liu,A.Askari.Mol.Pharmacol.2005,67,929–936)。

然而，乌本苷虽然药效显著，但稍一过量就会产生严重的不良反应，甚至危及生命。乌本苷药物的治疗浓度与中毒浓度接近(治疗窗狭窄)，而且乌本苷的药效(疗效和毒性)因个人体质而大不相同，因而其不安全性极大地限制了乌本苷类药物的临床应用。研究还发现，乌本苷对人体正常细胞具有较大的毒性，服用时容易对正常组织产生毒副作用。人们试图对乌本苷类化合物进行修饰，以降低其对正常组织的毒副作用，但是所得衍生物往往在降低对正常组织毒性的同时，对肿瘤的抑制活性也大幅降低。而且，乌本苷类化合物上具有多个活性位点，如何高选择性地进行特定位点的修饰也是本领域的一个难题。

因此，对乌本苷类化合物进行恰当的修饰，制备出能够显著降低对正常细胞的毒性、同时还能保持优异的药物活性的乌本苷衍生物对乌本苷类化合物的临床应用具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乌本苷19位伯羟基衍生物及其制备方法及用途。

本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替换形式：

其中，n为0～4的整数；

n个R₀各自独立的选自氢、羟基、卤素、C_1～3烷基或C_1～3烷氧基；

R₁选自氢、取代或未取代的3～6元饱和环烷基、取代或未取代的3～6元饱和杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、羟基、卤素、C_1～5烷基或C_1～5烷氧基；