[发明专利]一种磷酸特地唑胺中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种磷酸特地唑胺的中间体及其制备方法。本发明以3‑氟‑4‑溴苯胺和二取代胺为起始原料合成磷酸特地唑胺中间体(化合物I)，进而制备磷酸特地唑胺。本发明公开的方法操作简单，收率高，纯度高，适合工业化生产。

技术领域：

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于制备磷酸特地唑胺的中间体及其制备方法。

背景技术：

磷酸特地唑胺，化学名为(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮二氢磷酸酯，英文名为Tedizolid Phosphate，商品名为(CAS No：856867-55-5)。磷酸特地唑胺是由Cubist公司所开发的第二代噁唑酮类抗生素，并于2014年6月获得美国FDA批准上市，主要用于治疗金黄色葡萄球菌及各种链球菌等革兰氏阳性菌引起的皮肤或组织等感染。特地唑胺活性高，抗菌谱广，用量是第一代利奈唑胺的三分之一，有望取代后者打下近15亿美元规模的市场。

TRIUS THERAPEUTICS公司在专利CN102177156中公开一种制备磷酸特地唑胺的方法，路线如Scheme 1所示。

该路线以3-氟-4-溴苯胺和氯甲酸苄酯为起始原料合成磷酸特地唑胺，其中第二步硼化反应得到的产物4-(苄氧羰基氨基)-2-氟苯硼酸的收率仅为66％，纯度为89.8％，后处理过程无法除去掉溴杂质，第三步反应中钯催化残留量较高，钯催化剂回收率只有18％。另外，路线总收率较低，仅为40％左右，效率低，成本高。

因此，我们需要寻找新的制备路线或者新的中间体用于制备磷酸特地唑胺。

发明内容：

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的磷酸特地唑胺的中间体及其制备方法及用于制备磷酸特地唑胺的方法。

一方面，本发明提供一种新的中间体，结构为式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，

其中，R₁和R₂各自独立地选自C_1-12烷基、C_3-8环烷基、芳基或取代芳基；或者R₁和R₂与相连的N原子形成3-8元环。

进一步，在某些优选实施例中，R₁和R₂各自独立地选自C_1-6烷基、苄基；或者R₁和R₂与相连的N原子形成5元或6元杂环。

更进一步，在某些优选实施例中，R₁和R₂各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、苄基；R₁和R₂与相连的N原子形成吗啡啉、N-甲基哌嗪等。

另一方面，本发明提供一种磷酸特地唑胺的中间体(化合物I)的制备方法，其包括以下步骤：

步骤(1)：4-溴-3-氟苯胺(化合物II)与二取代胺(化合物III)为原料，反应生成化合物IV；

步骤(2)：化合物IV经硼化反应得到化合物V；

步骤(3)：化合物V与化合物VI进行偶联反应，得到化合物I；

进一步，步骤(1)以4-溴-3-氟苯胺(化合物II)、二(三氯甲基)碳酸酯和二取代胺(化合物III)为原料，制得化合物IV。

进一步，步骤(2)中化合物III与硼化试剂进行硼化反应得到化合物V，所述硼化试剂为硼酸三异丙酯，硼酸三甲酯，硼酸三乙酯，优选硼酸三异丙酯。