[发明专利]一种2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑甲氧基‑N‑(2‑硝基‑5‑苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：在非极性有机溶剂中，在缚酸剂催化下，加入2‑硝基‑5‑苯硫基苯胺和甲氧基乙酸，与氯化亚砜回流下氯化反应；反应完毕，经水分解过量的氯化亚砜，静置分层，浓缩溶剂，加入溶解性差的溶剂降温结晶，抽滤，干燥，得到2‑甲氧基‑N‑(2‑硝基‑5‑苯硫基)苯基乙酰胺。该制备方法采用一锅法，用氯化亚砜代替三氯化磷，产物纯度达到99.8％以上，收率达到了93.5％以上。该方法具有操作简单、绿色环保和易于工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及医药与化工技术领域，尤其涉及一种2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法。

背景技术

广谱驱虫药非班太尔(Febante1)，又名苯硫胍，主要用于治疗和控制牛、羊、猪、马等动物的胃肠蛔虫、肺蠕虫、绦虫等，具有高效、低毒、体内停留时间短、安全范围大等特点。非班太尔(1)的化学名为[[2-[(甲氧基乙酰基)氨基]-4-(苯基硫代)苯基]碳亚氨基]双氨基甲酸二甲酯，最先由德国拜耳制药公司研制成功，其合成路线在国内鲜有报道。

非班太尔制备过程中，其中一个关键中间体是2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺(2)，专利DE2548910A1报道的是以三氯乙烯为溶剂，由甲氧基乙酸先与三氯化磷进行氯化，得到甲氧基乙酰氯，再与2-硝基-5-苯硫基苯胺进行缩合制备得到酰化物。合成路线如下：

根据2017年10月27日世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单，三氯乙烯属于一类致癌物，也被列入有毒有害水污染物名录(第一批)，且长期接触可引起三叉神经麻痹等病症。另外，该工艺使用三氯化磷作为氯化剂，会副产偏磷酸，是一种粘稠状的物质，容易被酰化物包裹，导致下一步还原反应时使还原催化剂中毒，影响反应的转化率和还原物的质量。同时，由于偏磷酸的产生，导致废水中含磷，废水处理困难且费用高昂。

鉴于现有2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺制备方法中存在上述的缺陷，迫切需要开发一种绿色环保、收率高和易于工业化生产的2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简单、收率高、绿色环保和易于工业化生产的一锅法制备2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：

在非极性有机溶剂中，在缚酸剂催化下，加入2-硝基-5-苯硫基苯胺和甲氧基乙酸，升温至65℃，滴加氯化亚砜，升温至回流，回流反应一段时间；反应完毕，滴加水分解过量的氯化亚砜，静置分层，分出下层水层，将上层有机层浓缩到一定重量后，加入溶解性差的溶剂，降温结晶，抽滤，滤饼干燥，得到2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺。

其化学合成路线如下：

其中，缚酸剂为吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四甲基乙二胺、三丙基胺、4-二甲氨基吡啶、三亚乙基二胺、四丁基氢氧化铵、γ-氯丙基甲基二甲氧基硅烷、N-甲基吗啉、三乙胺中的至少一种。优选为4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的至少一种。

缚酸剂与2-硝基-5-苯硫基苯胺的摩尔比为0.1～0.6∶1；所述甲氧基乙酸与2-硝基-5-苯硫基苯胺的摩尔比为1.0～1.2∶1；氯化亚砜与2-硝基-5-苯硫基苯胺的摩尔比为1.15～1.35∶1。