[发明专利]制备表皮生长因子受体抑制剂来那替尼有关物质的方法

权利要求书

1.一种制备表皮生长因子受体抑制剂来那替尼有关物质的方法，其特征在于：所述来那替尼有关物质为式I化合物，采用以下合成路线：

包括如下步骤：

(1)以3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉(化合物2)为起始原料，与丁二酸酐(化合物3)反应得到化合物4；

(2)将化合物4进行关环反应得到化合物5；

(3)将化合物5与化合物1偶联得到化合物6；

(4)将化合物6还原得到目标产物式I化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(1)步骤为先将3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉、丁二酸酐与5～20倍重量的溶剂混合，然后在80～120℃下反应10～15小时，3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉与丁二酸酐摩尔比为1：1.3～1.65；获得含有化合物4的溶液，然后从含有化合物4的溶液中收集化合物4。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂为苯、甲苯或二甲苯。

4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的化合物4在溶剂中在催化剂醋酸钠存在下进行关环反应，反应时间8～12小时，获得含有化合物5的溶液，然后从含有化合物5的溶液中收集得到化合物5；所述溶剂为乙酸酐。

5.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)是将步骤(2)得到的化合物5与化合物1用溶剂溶解，然后在加入催化剂，升温至体系回流反应5～8小时，然后将体系温度降至室温，过滤，滤饼分别用乙腈和乙醇洗涤后，滤饼加入碳酸钾溶液中，经搅拌后减压抽滤，用水洗滤饼，滤饼再经乙腈/THF重结晶干燥得化合物6。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述催化剂为硝酸锌。

7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈。

8.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(4)是将步骤(3)得到的化合物6在氮气保护下加入无水DCM，于-40℃～-25℃加入DBAl-H，保持外温-40℃～-25℃反应5～8小时，向体系加入乙酸乙酯和水，于室温搅拌1～2小时，加入二氯甲烷和水进行分液，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品再经石油醚/丙酮重结晶得到目标产物式I化合物。