[发明专利]3-氰基-4-苯胺基-6-氨基喹啉衍生物的制备方法

说明书

本发明提供一种3‑氰基‑4‑苯胺基‑6‑氨基喹啉衍生物的制备方法，发明人精心选择硝酸锌为特定的催化剂，并结合特定的溶剂与反应温度，制备过程中副产物少，产物中基本没有喹啉环中‑CN水解及侧链酰胺水解的产物，目标产物收率高。本发明反应过程温和，安全性高，且没有使用特定的设备，适合工业化生产。本发明制备方法简单，原料价廉易得，反应条件温和，不需要大型设备，终产物收率高，纯度高，适合工业化推广。

技术领域

本发明涉及3-氰基-4-苯胺基-6-氨基喹啉衍生物，具体涉及3-氰基-4-苯胺基-6-氨基喹啉衍生物的制备方法。

背景技术

蛋白激酶是催化磷酸基从ATP转移到蛋白上的氨基酸残基比如酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸上的酶。蛋白激酶的调节对于控制细胞的增殖和迁移十分重要。且特定蛋白激酶参与不利的病症，包括癌症[Traxler,P.M.,Exp.Opin.Ther.Patents,8,1599(1998)；Bridges,A.J.,Emerging Drugs,3,279(1998)]、再狭窄[Mattsson,E.,TrendsCardiovas.Med.5,200(1995)；Shaw，Trends Pharmacol.Sci.16,401(1995)]、动脉粥样硬化[Raines,E.W.,Bioessays,18,271(1996)]、血管生成[Shawver，L.K.,Drug DiscoveryToday,2,50(1997)；Folkman,J.,Nature Medicine,1,27(1995)]和骨质疏松症[Boyce,J.Clin.Invest.,90,1622(1992)]。已知能够抑制受体酪氨酸激酶活性的化合物可用于治疗哺乳动物中的癌症。研究发现，酪氨酸激酶抑制剂3-氰基-4-苯胺基-6-氨基喹啉衍生物，可用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、多囊性肾病、结肠息肉和中风。3-氰基-4-苯胺基-6-氨基喹啉衍生物(式I)结构如下：

WO2006127207A、WO2005034955A、US2009176827A均公开了3-氰基-4-苯胺基-6-氨基喹啉衍生物的制备方法，但是这些方法反应副产物较多，产物需要过柱分离，分离纯化后目标产物收率较低。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，根据本发明的第一方面，本发明提供一种3-氰基-4-苯胺基-6-氨基喹啉衍生物(式I化合物)的制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种3-氰基-4-苯胺基-6-氨基喹啉衍生物(式I化合物)的制备方法，其特征在于：所述式I化合物由式II化合物和式III化合物经催化反应制得，其合成路线如下：

其中，

R¹为H、C_1-6烷基、COR⁴或

R²为H、OC_1-6烷基或卤素；

R³为H、C_1-6烷基或

R⁴为H、C_1-6烷基或OC_1-6烷基；

R⁵为H或C_1-6烷基；

R⁶为H或C_1-6烷基；

所述催化剂选自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或硝酸锌。