[发明专利]一种含氮杂环类5-HT3受体调节剂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种含氮杂环类5‑HT3受体调节剂及其制备方法和用途，涉及药物化学领域。该含氮杂环类5‑HT3受体调节剂是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其前药、或其溶剂合物、或其水合物。实验证明，本发明制备的化合物对5‑HT3受体具有很强的亲和力，作为5‑HT3受体的调节剂具有很高的活性，可以用于制备5‑HT3受体调节剂，还可以用于制备治疗与5‑HT3受体相关的疾病(如肠易激综合征、恶心、呕吐、肠胃炎、胃功能紊乱、腹泻、疼痛、类癌综合征、以及药物成瘾)的药物，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种含氮杂环类5-HT3受体调节剂及其制备方法和用途。

背景技术

5-羟色胺3型(又称血清素3型，5-HT3)受体在涉及呕吐反射、疼痛处理、认知和焦虑控制的中枢神经系统中表达，并且在胃肠道中也有表达，因此可对胃肠道病症(如肠易激综合征、消化不良、胃食管反流疾病和激燥性肠综合征)起到调节作用。

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种持续或间歇发作的功能性胃肠道疾病，临床表现为腹痛、腹胀、排便习惯和(或)大便性状改变、缺乏胃肠道结构和生化异常。改变某些5-羟色胺受体活性的化合物已显示出有益于肠易激综合征(irritablebowel syndrome，IBS)的症状治疗。

在这类5-HT3受体调节剂中，仅有的药物为FDA批准的阿洛司琼，2000年获批后不久，因为在IBS患者中出现缺血性结肠炎，阿洛司琼退出市场。后来因为IBS患者需求较大，FDA恢复了该药物，于2002年批准阿洛司琼片剂在限制条件下用于医疗益处超过风险的患者。因此，研发安全的5-HT3受体调节剂用于治疗IBS具有重要的意义。

类癌(carcinoid)是一种罕见的、生长缓慢的、能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤，是胃肠道最常见的内分泌肿瘤，现已归属于神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneoplasms，NENs)。类癌综合征主要采用生长抑素类似物(SSAs)控制症状。但是对于单独接受SSAs疗法无法充分控制病情的类癌综合征腹泻(CSD)成人患者的治疗，靶向类癌肿瘤细胞内的色氨酸羟化酶(TPH)，抑制血清素(serotonin)的过量生产，能降低类癌综合征腹泻的频率，显著改变症状。

由化学疗法引起的恶心和呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)，平均发生率为高达90％。其可能使患者抵抗力越来越差，延缓病情的改善，对病人造成负面的结果。

术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是患者手术后最常见症状，受手术类型、手术持续的时间、麻醉药物和方法及术前焦虑等多种因素的影响，绝大多数患者在术后24小时会发生PONV，呕吐前会出现明显恶心症状。术后恶心呕吐也是常见的术后并发症，据报道它的平均发生率为20％～30％，在高风险病人中甚至达70％。恶心呕吐除了带给患者严重的不适，也可能引起医疗方面的并发症，如伤口裂开、出血、吸人性肺炎、水电解质紊乱等。所以对PONV的防治方法日益受到人们的重视。

研究显示，调节5-HT3受体对IBS、CSD、CINV和PONV均有治疗效果。目前被批准用于治疗IBS的调节5羟色胺3受体活性的药物为5-HT3受体拮抗剂，它是一种对5-羟色胺3受体活性完全拮抗的药物，其不良反应为便秘和结肠缺血，严重时甚至威胁生命。因此，制备出能够满足临床需求的、更有效、更安全、药代动力学性能更好的5-HT3受体调节剂是治疗包括IBS、CSD、CINV和PONV在内的多种疾病的关键。

发明内容

本发明的目的在于提供一种更有效、更安全、药代动力学性能更好的5-HT3受体调节剂。

本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其前药、或其溶剂合物、或其水合物：