[发明专利]CILP2在制备改善心脏衰老和心肌肥厚的药物中的应用

说明书

本发明属于生物医学技术领域，尤其涉及CILP2在制备改善心脏衰老和心肌肥厚的药物中的应用。本发明以小鼠为实验对象，使用AAV9病毒对CILP2基因进行转录水平的过表达，并通过建立心脏衰老和心肌肥厚模型进行比较研究。结果显示，与衰老野生型对照组相比较，过表达CILP2可明显降低衰老小鼠心脏衰老的指标水平，减轻衰老小鼠心肌炎症因子指标水平，以及改善心肌肥厚标志物的表达水平，心脏后壁厚度降低，纤维化程度减弱，心肌细胞减小。上述结果证明CILP2的表达水平能够调控心脏衰老和心肌肥厚的发生，对心脏衰老和心肌肥厚有保护性作用，能够为研究防治心脏衰老和心肌肥厚的新靶点和新策略提供了理论依据和临床基础。

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，尤其涉及CILP2在制备改善心脏衰老和心肌肥厚的药物中的应用。

背景技术

健康、衰老和寿命是人们最关心的问题，自古以来人们也一直在探索其中的奥秘。随着我国进入老龄化社会，年龄增长带来的疾病严重威胁人类的健康，但是目前对于衰老的认识还处于初步阶段。在衰老引起的疾病中，心血管疾病历年来在致死病因排行中高居榜首，其中心力衰竭是最常见导致死亡的原因之一。最近，在蛋白质水平上，GDF11和TIMP2被确定为潜在的抗衰老因子。对衰老机体使用抗衰老因子可减慢器官衰老的进展，改善衰老小鼠心脏衰老和心肌肥厚以及其他器官的功能。因此，积极寻找衰老标志基因和蛋白或许可预测机体衰老状态，而且这些基因或蛋白或许也能够成为抗衰老和抗心肌肥厚的重要靶点。

随着年龄的升高，心脏在其结构、功能、细胞和分子水平上发生变化，突出表现在心肌肥大、纤维化、错误折叠蛋白堆积、线粒体功能失调、钙通道活性降低和交感神经活性增强等方面，这也是心脏衰老的特征，这些变化甚至在没有明显的心血管疾病的情况下也会发生。心脏衰老导致其结构变化后，可出现心力衰竭。与“收缩性心力衰竭”不同，大多数与年龄有关的心力衰竭发生在收缩功能正常的情况下，被称为“舒张性心力衰竭”。例如衰老引起的左心室纤维化、僵硬和室壁增厚，均会引起心肌舒张功能障碍，导致心力衰竭。在衰老的心脏中，心肌细胞的数量可能会随着年龄的增长而减少，但心脏成纤维细胞会明显增殖，它可以产生细胞外基质和胶原蛋白。心肌成纤维细胞增殖过多时，会出现胶原的合成与降解失衡，胶原比例失衡、细胞排列紊乱，细胞外基质沉积，这是诸多心血管疾病发展到一定阶段共同的病理变化。胶原蛋白的积累导致老年人心房，星状神经节和心室的间质纤维化，进而引起心肌收缩和舒张功能障碍。

目前，心脏衰老及其导致的心肌肥厚的发病机理尚未完全阐明，临床上缺乏有效的药物治疗手段。因此，探索心脏衰老和衰老性心肌肥厚病理发生的分子机制有助于寻找新的药物作用靶点，改进抗心脏衰老和衰老性心肌肥厚的治疗方案，并推动精准医疗在心脏衰老防治领域的发展。

CILP2基因位于19号染色体短臂13区11带(19p13.11)，长8395bp，CILP2基因编码的蛋白被称作软骨中间层蛋白2(cartilage intermediate layer protein2)。CILP2与CILP1高度同源。CILP1作为一种大量分泌的糖蛋白存在于细胞外液中，被认为在软骨的支架方面发挥作用，其功能异常可能导致软骨疾病。研究表明，CILP1在成年小鼠的心脏和肌肉中有表达，提示其可能在软骨外发挥作用。CILP2同样作为一种糖蛋白，存在于人关节软骨和超微结构中，可能与超微结构的胶原VI形成有关。CILP-1和CILP-2蛋白都可以在弗林内切蛋白酶位点被切割成N端片段和C端片段，根据蛋白质结构和功能进行推测：N端的WxxW序列在CILP与TGF-β的相互作用中起关键作用(图1)。而C端与核苷酸焦磷酸水解酶(NTPPHase)的同源性高达90.9％以上，可能与核苷酸焦磷酸二酯酶(NPP)活性有关，但是它又缺乏NPP催化位点或者二价阳离子结合位点。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了CILP2在制备改善心脏衰老和心肌肥厚的药物中的应用，目的在于解决现有技术中的一部分问题或至少缓解现有技术中的一部分问题。

本发明提供了一种CILP2的应用，主要体现在CILP2在制备预防、缓解和/或治疗衰老导致的心肌肥厚的药物中应用。