[发明专利]一种抗菌药物的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗菌药物的制备方法，包括以下步骤：(1)将头孢美唑酸溶于良溶剂中，降温至10℃,搅拌溶清；(2)向上述溶液加入有机碱溶液,搅拌，加入酸调节PH，加活性炭脱色；(3)滴加不良溶剂析出产品；(4)滴加结束后，降温至0℃搅拌2h过滤；(5)过滤，用洗液洗滤饼，产品进行氮气加湿吹扫后进行真空干燥，出料得头孢美唑钠成品；其收率达到90％以上，得到的产品纯度大于99.8％，含量在98％以上，符合药用质量要求。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种抗菌药物的制备方法。

背景技术

头孢美唑钠对光、热不稳定，高温或潮湿的环境或经酸、碱、热、氧化破坏后均产生降解产物。其主要降解产物为头孢美唑内脂及1-甲基-5-巯-1,2,3,4-四氮唑。

目前市售的头孢美唑钠药物为注射用头孢美唑钠无菌粉末，运用超低温冷冻成型技术制备的无菌冻干粉末存在如下缺点：冻干粉末不均匀、色泽较差、分装量存在差异，澄明度存在问题，制备的产品纯度较低，物质的稳定性问题没有得到完全解决，仍然不易长期保存等，而且冻干粉针工艺比较复杂，成本较高。现有专利文献报道通过溶媒结晶技术解决上述技术问题。

专利文献CN102627660A公开了一种头孢美唑钠无菌粉的制备方法，采用混合溶剂对头孢美唑钠进行重结晶，真空干燥得到头孢美唑钠无菌粉，纯度94％升至99.3％以上，但并且未给出杂质数据，也没有给出降低溶剂残留的技术方案。

专利文献CN104844627A公开了一种头孢美唑钠化合物及其制备方法，对头孢美唑钠溶于良溶剂后滴加不良溶剂析出，真空干燥后产品纯度99.6％以上，但其收率仅为82％，且需将头孢美唑酸制备成头孢美唑钠后进一步精制才能获得产品。

专利文献CN101787039A公开了一种头孢美唑钠化合物的制备方法，通过酸碱反应，大孔吸附树脂和活性炭吸附、析晶、抽滤、减压干燥后得到高纯度的头孢美唑钠化合物，精制后产品纯度99.6％以上。其工艺需将头孢美唑钠制备成头孢美唑酸后再制备成头孢美唑钠，该工艺步骤繁琐，不利于批量化生产。

上述现有技术研究取得了一定的进展，获得了高纯度的头孢美唑钠无菌粉，但其方法均是在将头孢美唑酸制备成头孢美唑钠的基础上后经一步甚至两步精制所得，尚没有专利给出由头孢美唑酸经一步溶媒析晶制备头孢美唑钠并解决了杂质和溶剂残留等问题的技术方案。

发明内容

本发明提供了一种抗菌药物的制备方法，使得头孢美唑酸经一步溶媒析晶制备即可获得高纯度头孢美唑钠，适合大批量生产，降低了生产成本，缩短了生产周期，提高了生产效率。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种抗菌药物的制备方法，包括以下步骤：

(1)氮气保护下将头孢美唑酸溶于良溶剂中，降温，溶清，加入另一种溶剂，缓慢滴加由有机碱和良溶剂配好的溶液，控温-10-15℃反应，反应结束后加入酸调节pH，加入活性炭，搅拌后脱碳；

(2)向上述溶液中滴加不良溶剂析晶，经降温养晶后抽滤，所得晶体进行溶媒淋洗，氮气加湿吹扫，真空干燥后得头孢美唑钠。

反应路线如下：

步骤(1)中良溶剂为丙酮、甲醇中的一种或两种，良溶剂与头孢美唑酸的体积质量比为5～18：1，另一种溶剂为醋酸、枸橼酸、正丁酸中的一种或几种，另一种溶剂与头孢美唑酸的摩尔比0.1-0.5:1；

步骤(1)中所述有机碱为异辛酸钠、醋酸钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种，所述有机碱与头孢美唑酸的摩尔比为1.2-1.8：1，溶解有机碱的良溶剂与头孢美唑酸的体积质量比为2-4:1；

步骤(1)中调节pH所用的酸为醋酸、枸橼酸、正丁酸中的一种或几种，调节pH至5.0-6.0；