[发明专利]含有小檗碱的酸-碱加成盐、其制备方法及其作为药物的用途

说明书

本发明涉及一类小檗碱和具有药理活性的有机酸组成的新型酸‑碱加成盐、其制备方法及作为制备预防或/和治疗多种疾病或功能障碍，如糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、他汀类非耐受患者的血脂异常、高血脂、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病合并血脂异常、肥胖、代谢综合症、前驱糖尿病、炎症、癌症以及各种肝脏疾病或功能障碍，如脂肪肝、非酒精脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病、肝移植抗宿主病、病毒引起的慢性肝病及酒精性肝病等，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及新型治疗性化合物、药物组合物，及其制备方法和在治疗中的应用，属于医药技术领域。本发明中涉及的小檗碱和具有药理活性的有机酸组成的新型酸-碱加成盐在该领域具有独特性和新颖性。

背景技术

代谢综合症是以葡萄糖与脂质代谢异常为特征的常见病，伴有低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白胆固醇降低，其常见的病症为肥胖病、糖尿病、高血脂症、动脉粥样硬化和脂肪肝等，其中，糖尿病患者还常并发有高脂血症、心血管病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等疾病。

据世界卫生组织公布，目前世界范围内超过2.2亿人患糖尿病，其中，中国已成为全球糖尿病人最多的国家，超过9200万糖尿病患者，而且我国目前的糖尿病发病率还处于上升期，据估算中国目前糖尿病前期患者约为1.5亿。持续扩大的糖尿病人群已给社会带来了巨大的经济与医疗负担。世界卫生组织指出，如果不采取有效措施来应对糖尿病的发展，预计在未来10年内，仅心脏病、中风和糖尿病就将给中国带来至少5500亿美元的经济损失。因此，以糖尿病为典型的代谢综合症已成为威胁人类健康的一类严重疾病。代谢综合征可以通过饮食调节和锻炼治疗，当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。在代谢综合症的药物治疗方面，目前临床使用的降糖药或降脂药等作用单一，均不同时具备较理想的改善代谢综合征各项病理指标的作用，因此，针对多个领域的改善代谢综合征药物研究正在进行，以期为代谢综合征患者带来更安全有效的新型药物。

癌症是涉及细胞异常生长的一类疾病，这些细胞具有入侵或扩散至人体其他部位的潜在能力。最常见的癌症包括肺癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌等。尽管对癌症有多种治疗手段选择，如手术、放化疗、内分泌治疗、靶向治疗和姑息疗法，但癌症依旧是人类健康的最大威胁，亟需相关药物或辅助疗法用于改善癌症患者生活质量及控制癌症进展。

器官纤维化是指由于微生物、化学物质、免疫反应等活体内的反应、饮食习惯、环境、遗传背景等各种原因(也包括原因不明)引起的感染、炎症、脂肪等活体内物质的蓄积、组织或细胞的变性等导致器官受到损伤、发生坏死等之后，无法充分再生，发生结缔组织增生形成纤维化。已知在肝、肺、心脏、肾脏、脑神经系统等各种器官，以及肌肉、骨骼、皮肤等众多器官、组织中均可发生。肝硬化是肝脏中发生纤维化的典型病理状态，是各种原因(如药物性肝损伤，脂肪肝，慢性肝炎等)导致的肝病慢性发展到最终的病态，由于功能性的肝细胞减少和纤维组织增生，肝功能显著降低。全球有约2000万肝硬化患者，但目前尚无有效的治疗药物。当前，主要预防手段是如何通过各种对症疗法来延缓慢性肝病向肝硬化的发展。肺纤维化中，除了由间质性肺炎等肺炎伴随的肺损伤引起的纤维化以外，还存在原因不明的特发性肺纤维化，该疾病出现咳嗽、胸痛、呼吸困难等症状，严重影响患者生活质量，且预后不良。心肌纤维化为心肌、心脏瓣膜的组织发生纤维化的疾病，其以由冠状动脉循环功能衰竭、感染或免疫反应等引起的心肌病及瓣膜病等为原发病，可发展至心力衰竭状态。在肾脏中，如果伴随慢性肾病的发展而在肾脏组织内造成纤维化，会导致肾功能急剧恶化而到达不可恢复的状态。总之，器官纤维化的发展是引起该器官、组织的功能的不可逆的恶化而预后极其不良的严重病情，但目前尚缺乏有效药物。作为对肝硬化唯一有效的治疗方法是肝移植，但肝移植存在器官供体不足、医疗成本高、在活体肝移植的情况下具有对供体的健康风险等众多问题。因此，针对器官纤维化药物的开发成为该领域的研究热点，以期为器官纤维化患者带来更经济、安全、有效的新型药物。