[发明专利]一种多功能型仿生HA颗粒负载姜黄素前药微纳米复合材料及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种多功能型仿生HA颗粒负载姜黄素前药微纳米复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)仿生HA颗粒的制备：将磷酸氢二铵加入水中，混合均匀，得到磷酸氢二铵溶液；然后将所述磷酸氢二铵溶液的pH值调节为5.6-6.2，得到溶液a；将硝酸钙加入所述溶液a，搅拌均匀，得到溶液b；将柠檬酸钠加入溶液b中，搅拌均匀，升温进行加热处理，离心取沉淀，离心洗涤，冷冻干燥，得到羟基磷灰石粉体；所述磷酸氢二铵溶液的浓度为1-45mM；所述硝酸钙与溶液a的摩尔体积比为1-90：1mmol/L；所述硝酸钙与柠檬酸钠的摩尔比为5-8：1；所述加热处理的温度为120-200℃，加热处理的时间为1-24h；

(2)姜黄素前药的制备：将聚乙二醇单甲醚、丁二酸酐及对甲基苯磺酸混合，然后在氮气气氛下进行加热反应，得到加热反应的产物；将所述加热反应的产物溶解于二氯甲烷中，混合均匀，过滤取滤液，将滤液与第一沉淀剂混合进行第一次重结晶处理，过滤取沉淀，冷冻干燥，得到修饰有SA的mPEG产物；将修饰有SA的mPEG产物、姜黄素、N,N'-二环己基碳酰亚胺、4-二甲氨基吡啶及三乙胺加入超干溶剂中，混合均匀，在氮气气氛下进行反应，过滤取滤液，然后把滤液与第二沉淀剂混合进行第二次重结晶处理，过滤取沉淀，冷冻干燥，得到接枝有mPEG-SA的姜黄素前药；所述聚乙二醇单甲醚的分子量为350-2000；所述聚乙二醇单甲醚与丁二酸酐的质量比为2:1-20:1；步骤(2)所述丁二酸酐与对甲基苯磺酸的质量比为2:1-5:1；所述加热反应的温度为60-120℃，加热反应的时间为1-24h；

(3)将步骤(1)所述羟基磷灰石粉体与步骤(2)所述接枝有mPEG-SA的姜黄素前药加入水中，超声分散均匀，得到混合液，然后于摇床中孵育吸附，离心取上清液，冷冻干燥，辐射灭菌，得到所述多功能型仿生HA颗粒负载姜黄素前药微纳米复合材料；所述HA颗粒具有分级结构，可以选择性地靶向癌细胞。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述聚乙二醇单甲醚与二氯甲烷的质量体积比为0.25-0.5：1g/mL；所述第一沉淀剂为无水乙醚或无水丙酮；所述第一沉淀剂与二氯甲烷的体积比为5:1-10:1；所述第一次重结晶处理的温度为-20～30℃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述修饰有SA的mPEG产物与姜黄素的质量比为2:1-16:1；所述修饰有SA的mPEG产物与N,N'-二环己基碳酰亚胺的质量比为1.2:1-8:1；所述姜黄素与4-二甲氨基吡啶的质量比为1:1-5:1；所述姜黄素与三乙胺的质量体积比为1-5：1g/mL。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述超干溶剂为超干级有机溶剂；所述超干溶剂为超干二氯甲烷；所述三乙胺与超干溶剂的体积比为1:400-1:600；所述在氮气气氛下进行反应的时间为4h-96h；所述第二沉淀剂为无水乙醚；所述第二沉淀剂与超干溶剂的体积比为5:1-10:1；所述第二次重结晶处理的温度为-20～30℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)所述混合液中，羟基磷灰石粉体的浓度为0.1-200mg/mL。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述羟基磷灰石粉体与接枝有mPEG-SA的姜黄素前药的质量比为1:0.01-1:5；孵育吸附的时间为1-72h。

7.一种由权利要求1-6任一项所述的制备方法制得的多功能型仿生HA颗粒负载姜黄素前药微纳米复合材料。

8.权利要求7所述的多功能型仿生HA颗粒负载姜黄素前药微纳米复合材料在制备骨肿瘤治疗药物、骨组织修复药物及抗菌材料中的应用。