[发明专利]双环环六肽糖苷类化合物的制药应用

说明书

本发明公开了从中草药小红参分离得到的双环环六肽糖苷类化合物RA‑XII的制药新应用。本发明通过实验验证了双环环六肽糖苷类化合物RA‑XII具有体内外抗肿瘤和炎症相关信号通路抑制活性，可用于制备STAT3信号通路的抑制剂，抗炎和抗肿瘤药物，具有抗炎效果好、毒性小、抗肿瘤效果好等优点。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及双环环六肽糖苷类化合物作为制备STAT3信号通路抑制剂的应用，在制备治疗与预防STAT3信号通路相关的炎症疾病与癌症的药物中的应用。

背景技术

越来越多的文献表明，肠道慢性炎症在结肠炎相关癌症(CAC)中起促进作用，炎性肠病患者中结直肠癌的发病率升高。炎症细胞因子通过转录激活因子(STAT)分子触发细胞效应和功能，参与炎症病变向肿瘤的转变，导致CAC。结直肠癌患者血清炎症细胞因子IL-6明显升高，IL-6是一种多向性细胞因子，参与肿瘤的生长、侵袭和转移，在CRC患者中，晚期肿瘤和预后差的CRC患者血清IL-6水平升高，提示IL-6促进CRC的发展。研究表明IL-6通过激活IL-6/JAK2/STAT3信号通路，参与癌细胞的增殖、分化、侵袭、炎症和免疫功能，促进CRC的进展。在肿瘤微环境中，免疫细胞在机体抗肿瘤免疫反应中起着重要的作用，髓源性抑制细胞MDSCs参与CRC肿瘤的发展，MDSCs被认为有利于肿瘤的微环境。MDSCs抑制T细胞的增殖和激活，导致免疫反应的负调节，促进肿瘤和病原体的免疫逃逸。研究表明，CRC外周血中MDSC比例与淋巴结转移相关，而肿瘤组织中MDSC比例也与淋巴结远处转移和肿瘤分期相关。MDSC不仅通过允许肿瘤逃避免疫系统机制促进肿瘤发展，而且直接维持肿瘤生长和诱导转移扩散的作用。研究表明，MDSCs浸润可能介导癌细胞转移，并且增加IL-6以及IL-6Rα的产生。另外，在IL-6过表达的肿瘤中，MDSCs细胞的数量亦明显增加，而CD8T细胞和CD4T细胞的数量减少，在免疫系统中，T细胞占有极其重要的地位，效应T细胞的活化是肠粘膜免疫及后续炎症的起点。外周T细胞亚群中，已明确CD4T细胞是导致肠粘膜炎症的主要效应细胞。则IL-6导致抗肿瘤免疫受损，证明IL-6通过招募免疫抑制细胞和损害T细胞渗透。

许多研究表明，在慢性炎症导致癌症的过程中，STAT3信号通路有着非常重要的作用，能作为潜在的药物作用靶点。该通路能调节许多基因的转录表达，涉及到免疫调节、细胞生存、炎症及肿瘤的发生发展。许多疾病的发生都和该通路异常有关，特别是在肿瘤的发生发展过程中STAT3常处于异常激活状态。因此，发展结构新颖、特异性强的STAT3信号通路抑制剂，具有十分重要的应用价值。

现有技术中未见有茜草科植物来源的双环环六肽糖苷类化合物作为STAT3信号通路抑制剂和抗炎抗肿瘤药物的报道。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术，本发明提供了双环环六肽糖苷类化合物在制备抗炎和抗肿瘤药物中的应用，还提供了一种以双环环六肽糖苷类化合物为活性成分的药物组合物。

技术方案：本发明公开了如下述结构式所示的双环环六肽糖苷类化合物RA-XII或其药理学上容许的盐在制备STAT3信号通路抑制剂中的应用。

本发明还公开了所述双环环六肽糖苷类化合物RA-XII或其药理学上容许的盐在制备抗炎抗肿瘤药物中的应用。

本发明所述双环环六肽糖苷类化合物RA-XII为茜草科类型环肽，提取自茜草科植物根茎。其提取方法为：取茜草属植物的根茎，经干燥、粉碎后，通过甲醇回流充分提取，得甲醇浸膏；结合环肽的TLC检测方法，利用硅胶、Sephadex LH-20和HPLC等各种分离材料和技术进行分离纯化，即得。