[发明专利]利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法

说明书

本发明公开了利用BTC/Ph₃PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法，其中制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法过程为：将异喹啉‑5‑磺酸类化合物、BTC和催化量的Ph₃PO共同置于反应瓶中，并加入有机溶剂A混匀，加热反应，反应结束后抽滤、干燥制得白色固体异喹啉类盐酸盐中间体，所述异喹啉类盐酸盐中间体即为异喹啉‑5‑磺酰氯盐酸盐类化合物；滤液母液部分浓缩后低温下析出Ph₃PO，Ph₃PO经小极性溶剂洗涤继续重复套用。本发明具有副反应少、产品质量高、“三废”污染少、原子经济性高等优点，本发明还提供利用制得的异喹啉类盐酸盐中间体进一步制备Rho激酶抑制剂的方法，应用本发明制得的Rho激酶抑制剂中的杂质明显比通过传统方法获得的药物杂质低。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及利用BTC/Ph₃PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法。

背景技术

盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)是日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物，是世界首个Rho激酶抑制剂，于1995年在日本上市，能够有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血，防止慢性缺血性脑血管痉挛等。化学结构如式(I)：

盐酸利舒地尔(Ripasudil Hydrochloride)是日本兴和株式会社研发的异喹啉磺胺类衍生物，它于2014年上市，作为一种Rho激酶抑制剂能够用于治疗青光眼和高眼压症。化学结构如式(II)：

目前做成药的化合物主要为盐酸法舒地尔和盐酸利舒地尔，其中合成法舒地尔及利舒地尔的关键中间体是异喹啉磺酰氯化物，目前对于这类中间体的合成报道主要有以下方法：

专利(JP 11158177,JP 11171885,CN 101863880 A,CN 101973982 A)公开的合成法舒地尔关键中间体异喹啉-5-磺酰氯的方法都是以异喹啉-5-磺酸作为起始原料，利用氯化亚砜作为溶剂和氯代试剂来合成异喹啉-5-磺酰氯中间体，该方法需要大大过量的氯化亚砜参与反应，使得最后步骤需要蒸除氯化亚砜，能耗大，且对设备腐蚀性强，车间生产环境污染较大。

专利(CN 102020636 A,CN 103030629 A,CN 102603715 A)公开的合成法舒地尔关键中间体异喹啉-5-磺酰氯的方法都是以DMF为催化剂,氯化亚砜作为溶剂和氯代试剂，异喹啉-5-磺酸与氯化亚砜回流反应4～8小时后，减压蒸除氯化亚砜，加入二氯甲烷搅拌，抽滤，减压干燥，得到异喹啉-5- 磺酰氯盐酸盐，进而调碱得到异喹啉-5-磺酰氯中间体。此方法需要蒸除未反应完的氯化亚砜和催化剂DMF，操作复杂，且影响收率。以上三种合成方法如路线1所示:

文献(Heterocycles,2011,83.)报道了利舒地尔中间体的合成方法，同样是以氯化亚砜为氯代试剂和溶剂来制备其4-氟-异喹啉-5-磺酰氯中间体 (其合成方法如路线2所示)。此方法也存在着氯化亚砜后处理的问题，对设备，环境，工人操作条件都存在一定的影响。

综上所述方法，法舒地尔及利舒地尔的关键中间体异喹啉-5-磺酰氯和 4-氟异喹啉-5-磺酰氯都是以氯化亚砜为氯代试剂，生产过程中存在较多缺点：1)过量氯化亚砜的使用，产生的酸性物质对车间设备腐蚀严重，生产环境较差，最后步骤需要蒸除氯化亚砜，能耗也较大，且生成的副产物硫化物的排放易对环境造成污染，“三废”处理成本较大；2)氯化亚砜常温下为液体，储存及运输存在安全隐患；3)氯代反应过程中由于氯化亚砜大大过量，会产生异喹啉环上其它位置被氯代的副产物，引入的杂质会对后续反应造成一定的影响，从而导致法舒地尔、利舒地尔等异喹啉磺酰胺类化合物的总杂升高，需要在纯化分离步骤分离相关杂质。