[发明专利]基于病理图像的肿瘤突变负荷(TMB)分类方法与系统

说明书

一种基于病理图像的肿瘤突变负荷(TMB)分类方法，其包括以下步骤：根据至少一分类阈值将已知病理图像按照TMB分为多个类型；将所述已知病理图像切割为多张已知图块，再将所述多张已知图块重新拼接为所述已知病理图像，按照所述多个类型对所述多张已知图块进行标注，以构建初步训练集；采用多分类投票法对所述初步训练集进行清洗，以构建最终训练集；通过所述最终训练集对卷积神经网络进行训练，以构建分类模型；对目标病例的目标病理图像进行预处理，以获得多张目标图块；以及以所述分类模型对所述目标图块进行分类，以获取所述目标图块的TMB分类结果，并且根据所有所述目标图块的TMB分类结果，通过多数投票法获取所述目标病理图像的TMB分类结果。

技术领域

本发明涉及图像处理技术领域，特别涉及一种基于病理图像的肿瘤突变负荷分类方法。

背景技术

在免疫治疗时代，肿瘤突变负荷(TMB)被定义为每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数，是一个重要的生物标志物。现有研究表明，由于PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抗体对患者生存的帮助而被FDA批准于NSCLC、黑色素瘤和肝癌等多种肿瘤的免疫治疗，TMB作为重要的泛癌种生物标志物可以使更多患者从免疫治疗中获益；基于临床试验CheckMate-227和CheckMate-026中TMB在免疫治疗的疗效预测能力的验证，TMB正式进入2019版NSCLC《NCCN》指南，成为临床诊疗常规的一部分。

测定TMB的原始数据主要通过全外显子测序(WES)等二代测序手段获取，然而这套流程在应用上有很多不便。首先，检测成本过高，通常情况下，测定TMB评分所需要的费用是病理诊断费用的几十到几百倍；其次，检测周期过长，TMB评分的平均测定时间为2至3周，特别是WES测试可能需要长达一个月的时间，这超出了美国病理学家学院推荐的治疗决策的窗口；再次，组织样本依赖性高，获得TMB评分需要足够数量和质量的组织样本，这个进一步限制患者获取TMB评分。以上不利条件严重限制了TMB的临床应用。此外，在临床试验实际操作过程中，获得TMB评分的失败率在CheckMate-227中为42％，在CheckMate-568中为34％。因此，低成本、快速、不依赖于额外样本的TMB评分测定方法具有重大的临床应用价值，基于病理图像的TMB分类方法就是其中一个具有潜力的方向。

发明内容

本发明提供一种基于病理图像的肿瘤突变负荷(TMB)分类方法，其包括以下步骤：步骤1、根据至少一分类阈值将已知病理图像按照TMB分为多个类型；步骤2、将所述已知病理图像切割为多张已知图块，再将所述多张已知图块重新拼接为所述已知病理图像，按照所述多个类型对所述多张已知图块进行标注，以构建初步训练集；步骤3、采用多分类投票法对所述初步训练集进行清洗，以构建最终训练集；步骤4、通过所述最终训练集对卷积神经网络进行训练，以构建分类模型；步骤5、对目标病例的目标病理图像进行预处理，以获得多张目标图块；以及步骤6、以所述分类模型对所述多张目标图块中的每一张进行分类，以获取所述多张目标图块中的每一张的TMB分类结果，并且根据所有所述目标图块的TMB分类结果，通过多数投票法获取所述目标病例的目标病理图像的TMB分类结果。

上述的基于病理图像的肿瘤突变负荷(TMB)分类方法，其中，所述步骤3具体包括以下步骤：步骤31、分割所述初步训练集，以构建初步训练子集和初步测试子集；步骤32、采用弱分类器对所述初步训练子集和所述初步测试子集进行训练；步骤33、采用一致性过滤原则过滤掉被所述分类器预测为假阳性样本的已知图块；以及步骤34、将过滤后的所述已知图块进行反色，并随机划分为所述最终训练集的最终训练子集和最终测试子集。

上述的基于病理图像的肿瘤突变负荷(TMB)分类方法，其中，所述步骤5具体包括：将所述目标病理图像切割为多张目标图块，并且对所述多张目标图块进行反色。