[发明专利]一种连续流固相反应制备索马鲁肽的方法

说明书

本发明公开了一种连续流固相反应制备索马鲁肽的方法，先将Octadecanedioic(OtBu)acid‑γ‑Glu‑(OtBu)‑AEEA‑AEEA引入到Lys26的侧链再完成主链的策略；主链构造采用Fmoc‑Gly‑树脂，第三肽树脂和第四肽树脂，索马鲁肽肽链增长采用连续流固相合成。

技术领域

本发明属于多肽药物合成领域，具体涉及一种结合连续流固相合成系统制备索马鲁肽的方法。

背景技术

索马鲁肽是一种长效GLP-1受体激动剂，每周只须注射1次。它是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、贝那鲁肽之后，全球第7个上市的GLP-1受体激动剂。索马鲁肽降糖和减肥双重疗效，2型糖尿病患者接受每周1次索马鲁肽注射治疗后的降糖和减重效果明显优于安慰剂、西格列汀、甘精胰岛素U100或缓释艾塞那肽。索马鲁肽在减肥方面的表现甚至优于同门药物Saxenda（利拉鲁肽3mg）。

索马鲁肽的多肽序列如下：

H-His⁷-Aib⁸-Glu⁹-Gly¹⁰-Thr¹¹-Phe¹²-Thr¹³-Ser¹⁴-Asp¹⁵-Val¹⁶-Ser¹⁷-Ser¹⁸-Tyr¹⁹-Leu²⁰-Glu²¹-Gly²²-Gln²³-Ala²⁴-Ala²⁵-Lys²⁶(AEEA-AEEA-γ-Glu-OctadecanedioicAcid)-Glu²⁷-Phe²⁸-Ile²⁹-Ala³⁰-Trp³¹-Leu³²-Val³³-Arg³⁴-Gly³⁵-Arg³⁶-Gly³⁷-OH

其中，Lys²⁶(AEEA-AEEA-γ-Glu-Octadecanedioic Acid)结构示意图如下：

目前主要通过间歇性固相合成法制备长链多肽药物。早在20世纪80年代已经提出连续方法固相合成法（J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 125-147，1986；TetrahedronLetters,Vol.28,38,4469-4472,1987）。但是由于当时使用传统的多肽合成树脂，树脂溶胀性不高，连续流合成条件下树脂表面的活性基团不易参与反应，同时柱内压力太高容易出现氨基酸消旋，导致合成效果远远不如间歇性固相合成法。溶胀性好的树脂出现后，连续流固相合成技术也没有引起业界重视。最近文献(Continuous-Flow Solid-Phase PeptideSynthesis:A Revolutionary Reduction of the Amino Acid Excess，ChemSusChem2014,7,3172–3176)报道利用连续流工艺结合优良溶胀性的树脂合成多肽，相对于间歇性方法该工艺在节省时间、产品质量、节约氨基酸和溶剂方面表现出非常突出的效果。

连续流固相多肽合成工艺用于多肽药物合成目前报道还很少。微反应器将连续通过的保护氨基酸快速加热并完全活化的技术与连续流固相多肽合成相结合的工艺用来制备索马鲁肽也未见公布。已经公布的合成工艺全部集中在间歇性固相合成法和固液结合法方面。

现有公布的合成索马鲁肽的方法分为几种途径。