[发明专利]一种索氟布韦杂质的合成方法

说明书

本发明公开了一种索氟布韦杂质的合成方法，它包括以下步骤：（a）使第一化合物的端羟基接上第一保护基团得第一中间体；（b）使第一中间体的环羟基接上第二保护基团得第二中间体，所述第二保护基团为叔丁基二甲基硅氧基；（c）脱去所述第二中间体上的第一保护基团得第三中间体；（d）使第三中间体的端羟基接上第三保护基团得第四中间体；（e）脱去所述第四中间体上的第三保护基团得索氟布韦杂质。从而有效配合实现对中间体的提纯，以获得高纯度的索氟布韦杂质，可直接用作对应的对照品。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种药物杂质的合成方法，具体涉及一种索氟布韦杂质的合成方法。

背景技术

药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。通常可以将药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个相互关联的整体来评价药物的纯度。

药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此有必要对药物的杂质进行充分、全面的研究，这就需要合成高纯度的中间体杂质。

发明内容

本发明针对上述现有技术存在的缺陷，提供了一种索氟布韦杂质的合成方法。

本发明的目的在于提供一种索氟布韦杂质的合成方法，它包括以下步骤：

(a)使第一化合物的端羟基接上第一保护基团得第一中间体，所述第一化合物的化学结构通式为

(b)使第一中间体的环羟基接上第二保护基团得第二中间体，所述第二保护基团为叔丁基二甲基硅氧基；

(c)脱去所述第二中间体上的第一保护基团得第三中间体；

(d)使第三中间体的端羟基接上第三保护基团得第四中间体；

(e)脱去所述第四中间体上的第三保护基团得索氟布韦杂质，所述索氟布韦杂质的化学结构通式为且式中TBSO为叔丁基二甲基硅氧基。

优化地，所述第一保护基团为叔丁基二甲基硅氧基，所述第三保护基团为BzO且Bz为苯甲酰基。

进一步地，步骤(a)包括以下步骤：

(a1)将第一化合物加入二氯甲烷和吡啶的混合溶剂中，于冰浴条件下分别加入咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷，自然升至室温反应过夜得第一混合物；

(a2)对所述第一混合物依次用HCl、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水进行洗涤、干燥、浓缩、过柱层析得白色第一中间体。

进一步地，步骤(a1)中，所述第一化合物、吡啶、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：2～3：1.5～2：1.5～2。

进一步地，步骤(b)包括以下步骤：

(b1)向所述第一中间体中加入二氯甲烷、吡啶，于冰浴条件下分别加入咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷，自然升至室温反应过夜得第二混合物；

(b2)向所述第二混合物中加水淬灭，用二氯甲烷萃取、干燥、浓缩、过柱层析得油状第二中间体。

更进一步地，步骤(b1)中，所述第一中间体、吡啶、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：2～3：4.5～5.5：3.5～4.5。

更进一步地，步骤(c)包括以下步骤：

(c1)将所述第二中间体溶于四氢呋喃，于冰浴条件下滴加盐酸四氢呋喃醇溶液，保温反应得第三混合物；所述第一油状物与所述盐酸四氢呋喃醇溶液的摩尔比为1:1.8～2.2；