[发明专利]一种阿维巴坦钠中间体的制备方法

权利要求书

1.一种阿维巴坦钠关键中间体化合物(VII)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤(1)：化合物(I)在有机溶剂中、碱存在下和三甲基碘化亚砜反应，反应完成后，用乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃取，萃取液经洗涤、浓缩，得到含化合物(II)的溶液；

步骤(2)：将步骤(1)所得的含化合物(II)的溶液和苄氧基胺盐反应，反应完成后，经洗涤、浓缩得到含化合物(III)的溶液；

步骤(3)：将步骤(2)所得的含化合物(III)的溶液用酸处理脱掉Boc保护基，再在碱作用下环合，反应完成后，经洗涤、浓缩得到含化合物(IV)的溶液；

步骤(4)：将步骤(3)所得的含化合物(IV)的溶液在第一种酸的存在下和还原剂反应得到化合物(V)，或者进一步地将化合物(V)与草酸成盐反应，冷却析晶，得到化合物(V)的草酸盐；其中，Boc表示叔丁氧羰基；

所述制备方法进一步包括以下步骤：

步骤(5)：化合物(V)或其草酸盐在有机溶剂中、在有碱或无碱的条件下用羰基化试剂环合，得到化合物(VI)；

步骤(6)：化合物(VI)在酸性试剂的作用下脱保护，得到化合物(VII)；其中Bn表示苄基，

其中，步骤(6)中，所述酸性试剂选自三氟化硼乙酸络合物、三氟化硼乙腈络合物或三氟化硼四氢呋喃络合物；化合物(VI)和酸性试剂的摩尔比是1：2-9；所述脱保护反应的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种，所述脱保护反应的温度为40～80℃，时间为10-18小时。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述羰基化试剂选自三光气或N,N'-羰基二咪唑。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙胺。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述化合物(V)或其草酸盐与羰基化试剂和碱的摩尔比是1：0.3-1.2：0-5。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述环合反应的温度为0～40℃，时间为2-24小时。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，所述碱选自叔丁醇钾或氢化钠，所述化合物(I)与碱的摩尔比是1：1-2，化合物(I)与三甲基碘化亚砜的摩尔比是1：1-2，步骤(1)的反应温度为10-25℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述苄氧基胺盐选自苄氧基胺盐酸盐或苄氧基胺氢溴酸盐，所述化合物(II)与苄氧基胺盐的摩尔比是1：1-1.5，步骤(2)的反应温度为50-60℃，反应时间为3-4小时。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸处理所用的酸选自盐酸或甲磺酸，化合物(III)与酸的摩尔比是1：2-3，所述酸处理的反应温度为20-30℃，酸处理的反应时间为2-3小时，所述碱选自氢氧化钠或碳酸氢钾，化合物(III)与碱的摩尔比是1：3-5，环合反应的温度为40-50℃，环合反应的时间为2-3小时。