[发明专利]一种高纯度结晶的制备方法

说明书

本发明提供一种高纯度结晶的制备方法，具体涉及甲磺酸仑伐替尼结晶C的制备方法，其包括以下步骤：1)将仑伐替尼游离碱溶解于良溶剂中得到仑伐替尼游离碱的溶液；2)将步骤1)的溶液澄清过滤后加入甲磺酸和不良溶剂I或甲磺酸在不良溶剂I中的溶液，进行成盐反应得到甲磺酸仑伐替尼粗品；3)将得到的甲磺酸仑伐替尼粗品置于不良溶剂II中，打浆，得到甲磺酸仑伐替尼结晶C，其中，得到的甲磺酸仑伐替尼结晶C的纯度不低于99.5％，任意单个杂质不高于0.10％，总杂质不超过0.5％。根据本方面的甲磺酸仑伐替尼结晶C的制备方法制备的甲磺酸仑伐替尼结晶C的纯度更高，其中的杂质A和杂质B的含量得到了很大程度的降低。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及高纯度结晶的制备方法。

背景技术

甲磺酸仑伐替尼，中文化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐，英文化学名为：4-(3-Chloro-4-(3-cyclopropylureido)phenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamid e Mesylate，商品名乐卫玛(Lenvanix)，其结构如下：

甲磺酸仑伐替尼是一种酪氨酸激酶受体(RTK)抑制剂，可以抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。甲磺酸仑伐替尼(Lenvatinib)同样可以抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括成纤维细胞生长因数(FGF)受体FGFR1,2,3,4；血小板衍化生长因数受体α(PDGFRα)、KIT及RET。Lenvatinib联合everolimus(依维莫司)能增加抗血管及抗肿瘤活性，如通过体外降低人内皮细胞的增殖、管腔形成、VEGF信号传导等，人肾细胞癌小鼠异种移植模型中肿瘤体积的变化大于单药治疗。

2015年，Lenvima(甲磺酸仑伐替尼)在美国、欧盟及日本上市用于治疗分化型甲状腺癌。到目前为止该药物已治疗大量该适应症患者。甲磺酸仑伐替尼的制备技术已经在中国专利申请CN1478078，CN101337930，CN100569753C和CN101337933A在公开。

卫材株式会社在CN1478078中介绍了仑伐替尼游离碱以及其甲磺酸盐的制备，在CN101337930中对制备工艺进行了改进。在CN100569753C中保护了晶型C，在CN101337933A中，对甲磺酸仑伐替尼的结晶方法进行了公开并保护了结晶A。从文献看，结晶C等可能作为药物有效成分的晶型的制备。

甲磺酸仑伐替尼存在药物多结晶，专利CN100569753C中公开了甲磺酸仑伐替尼结晶A，结晶B，结晶C，醋酸合物结晶I以及水合物结晶F的制备。在对比结晶A和结晶C的溶解度，生物利用度，吸湿性，固体稳定性等各种数据后，发现结晶B和醋酸合物结晶I不稳定，容易转化为结晶C。结晶A稳定性也比结晶C略差，因此，倾向于将结晶C用于药物组合物。

甲磺酸仑伐替尼结晶C，其X射线粉末衍射图谱如图1(CN100569753C)。在衍射角度(29土0.20)为6.16°、9.84°、10.16°、10.58°、12.30°、12.54°、12.96°、13.40°、14.22°、14.86°、15.20°、15.96°、16.36°、17.16°、17.60°、19.08°、19.28°、19.96°、20.42°、20.82°、21.28°、21.74°、22.56°、23.14°、23.56°、23.72°、24.02°、24.32°、24.76°、25.54°、26.02°、26.22°、26.98°、27.50°、27.98°、28.40°、28.76°、29.22°、29.50°、29.62°、29.84°、30.64°、31.28°、31.50°、32.44°33.64°、34.50°、35.04°、36.10°、37.64°、38.94°及39.48°处具有衍射特征峰。

甲磺酸仑伐替尼结晶C的现有制备方法主要有以下三种：