[发明专利]氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药及其制备方法与应用，其中所述衍生物具有如式(A)所示的结构式，其能有效应用于抗血小板聚集药物中，且活性高、生物利用度高，起效快，所述前药结构稳定、毒副作用小，所述制备方法立体选择性高，普适性强，过程简单，目标产物产率高，

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及氯吡格雷活性代谢物衍生物及其前药的技术领域。

背景技术

氯吡格雷为不可逆型P2Y12受体拮抗剂，是目前临床上应用最广泛的抗血小板聚集前药，主要应用于动脉粥样硬化、极性冠脉综合征以及血栓并发症等多种心血管疾病，具有较好的药物活性以及较少的药物毒副作用。但其口服生物利用度低，起效慢，对血小板抑制有延迟作用,且存在“氯吡格雷抵抗”现象。

代谢研究发现氯吡格雷所产生的药物副作用均与其代谢问题以及个体差异相关，现有氯吡格雷药物进入人体后，有85％的药物经酯酶CES1水解后形成了无药物活性的羧酸衍生物，余下15％的药物经两步代谢形成四种不同构型的活性代谢物，一些现有研究发现，其中仅第四种构型具有药物活性，

所述两步代谢的过程包括经CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19等酶的氧化作用形成2-氧化氯吡格雷，再经过CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5、PON1和CYP2B6等酶的水解作用形成活性代谢物。在第二步代谢中，因水解开环的作用，代谢物产生了三个立体化学位点C7,C3-C16,C4，代谢研究表明氯吡格雷的抗血小板凝聚的药理活性表达取决于这三个位点，其中C7位的S构型以及C3-C16位的双键Z构型是被认为在发挥药物活性中起关键作用，C4位的巯基可通过二硫键与二磷酸腺苷ADP的P2Y12受体裸漏半胱氨酸残基共价结合，使此受体连接的血小板蛋白受体的纤维蛋白原结合位点不被暴漏。在上述化学位点中，当C3-C16位的双键为E构型时，所得代谢物没有任何活性，是导致氯吡格雷生物利用度低以及抑制延迟的重要原因。

现有技术中为消除氯吡格雷的应用缺陷，对其活性代谢物进行了合成，其中最普遍的方法为生物酶催化法，该方法具有较高的效率，但其中生物酶成本高，酶催化反应条件严苛，同时因底物量受限难以得到足够的目标代谢产物。其他的一些技术手段通常缺少对C3-C16双键构型的选择以及C4位手性构型的选择，导致最终的活性代谢物产率低，副产物多。

发明内容

本发明的目的在于提出一系列基于代谢的氯吡格雷衍生物，其活性高、生物利用度高，起效快，可根据需求灵活更换取代基。

本发明的目的还在于提出上述衍生物的前药，其在体内能够有效避免被酯酶水解，极大地降低了无活性羧酸代谢物的产生，同时药物毒副作用小。

本发明的目的还在于提出上述衍生物和/或其前药的合成方法，其立体选择性高，目标产物的产率高，普适性高。

本发明首先提出了如下的技术方案：

氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药或药用盐，其中，所述衍生物具有如式(A)所示的结构式：

其中R₁选自碳原子数为1～10的直链烷烃基、主链碳原子数为1～10的含有支链的烷烃基、碳原子数为1～10的烃酰基、芳香环酰基或脲基中的任一种；

R₂选自氢、碳原子数为1～10的直链烷烃基或主链碳原子数为1～10的含有支链的烷烃基中的任一种。

发明人意外地发现，相对于现有的氯吡格雷活性代谢物，本发明的衍生物在C7位为氘代甲酯，在进入人体后，有效避免了酯酶水解，显著降低了无活性羧酸衍生物的产生，生物利用度高；同时其起效快，活性高，无氯吡格雷抵抗现象，显著减缓了血小板抑制延迟现象。