[发明专利]一种新型胍基双嘧啶化合物合成方法

说明书

本发明公开了一种新型胍基双嘧啶化合物合成方法。所述合成方法是以4‑氨基‑6‑氯嘧啶和异硫氰酸酯类化合物为底物，在溶剂N，N‑二甲基甲酰胺存在的情况下进行合成反应。该方法具有反应操作简便、条件温和以及成本低廉等优点。本发明的化合物对人神经母瘤细胞SH‑SY5Y毒副作用小，可以对其神经保护作用等方面进行更深入研究，可能为研制新的抗阿尔茨海默病药物开辟新途径。

技术领域

本发明涉及生物化学领域，具体涉及一种新型胍基双嘧啶化合物及其合成方法与在治疗阿尔茨海默病中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种慢性的脑退行性疾病。其临床表现为患者行为异常、记忆力减退以及生活自理能力丧失等。全球AD患病人数在2015年已超过 4600万，预计到2050年AD患者将突破1.3亿人。目前已上市的药物只能暂时缓解患者症状，并不能从根本上治愈AD。因此，研发高效的抗AD新药迫在眉睫。

由于AD致病机理复杂且病理呈现多元化，抗AD药物的设计理念逐渐向“一药多靶”的方向发展。目前临床使用的抗AD药物主要是基于胆碱能假说设计而成的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。近年来研究发现嘧啶基团因其可与AChE活性位点作用导致大脑中乙酰胆碱水平升高。胍类化合物不仅具有抑制AChE的作用，而且还具有多种其他抗AD生物学活性，例如可以与单胺氧化酶结合位点结合而抑制其作用以及抑制β-淀粉样蛋白在体内的生成等。因此，胍类双嘧啶化合物是一种非组装非熔融的治疗AD的潜在药物。

文献报道的对胍类化合物的合成方法有许多，常见的如2013年，Sandra Bartoli等人开发了通过锌铝水滑石(Zn-Al HT)作催化剂采用碳二亚胺与胺的官能化反应合成了胍类化合物。2017年，Sirilak Wangngae等人报道了利用芳基异硫氰酸酯与胺依次缩合、脱氢硫化和官能团化由Ph₃P/I₂系统介导合成胍类化合物的方法。现有的合成方法，操作繁琐且成本高，严重制约了胍类化合物的广泛应用。

因此，有必要开发更加方便、无金属催化剂参与且成本低的制备胍类化合物的方法。

发明内容

本发明旨在解决上述问题而提供一种新型胍基双嘧啶化合物及其制备方法。该化合物中同时含有胍基和嘧啶两种结构单元，在抗AD药物制备领域具有良好的应用前景。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是:一种新型胍基双嘧啶化合物合成方法，具体方案如下：

作为第一方面，一种新型胍基双嘧啶化合物合成方法的步骤如下：

步骤一：向带有磁力搅拌装置的耐压管中加入4-氨基-6-氯嘧啶、异硫氰酸酯、碳酸铯和N，N-二甲基甲酰胺溶剂，搅拌均匀。

步骤二：在100℃油浴锅中反应4小时后，TLC检测底物消失，反应结束，获取反应液。

步骤三：将所述反应液倒入饱和NaCl溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。

步骤四：经过无水Na₂SO₄干燥后进行有机相浓缩。

步骤五：利用洗脱液并经过硅胶柱层析得到所述胍基双嘧啶化合物。

结合第一方面，在第一方面可能的任意一种方法的其中第一种情况为：其中所述洗脱液为石油醚或和乙酸乙酯。

结合第一方面及上述第一种情况，在其可能的任意一种方法的其中第二种情况为：所述4-氨基-6-氯嘧啶与异硫氰酸酯类化合物的用量比为2:1。

如图1所示，1为4-氨基-6-氯嘧啶，2为异硫氰酸酯类化合物，3为胍基双嘧啶化合物。其中R为脂肪族取代基(如-CH₃、-CH₂CH₃)或芳香族取代基(如-Ph、 -3-ClPh)中的一种。

所述胍类化合物的合成通用方法是：

在耐压管中加入1mmol的4-氨基-6-氯嘧啶、0.5mmol的异硫氰酸酯、 0.6mmol的碳酸铯、3ml N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在100℃下反应2-4h。