[发明专利]功能改性的寡核苷酸及其亚单元

权利要求书

1.具有式(I)结构的化合物：

或其盐或异构体，

其中：

n为1-50的整数；

G⁵为卤素、OH、烃氧基、OSO₂(烃基)、OSO₂(芳基)或

每个B为独立选择的碱基对部分；

每个Y独立地为O或NR¹⁰；任选地，R¹⁰和X8e结合在一起形成环；

每个W独立地为S或O；

Z⁵为-(L¹¹)-(R¹⁵)、-(L¹¹)-(L¹⁵)-(R¹⁶)或-(L¹¹)-(L¹²)-(R¹⁷)；

L¹¹选自：

k)–C(R²³)₂O-；

其中L¹³选自：

L¹²为选自以下的生物条件下可切割的连接臂：

a)-(C₁-C₁₀亚烃基)-OC(O)O-CH₂O-；

b)-C(O)-(C₁-C₁₀亚烃基)-OC(O)O-CH₂O-；

c)-C(O)-(CH＝CH)-C(O)O-CH₂O-；

d)-(C₁-C₁₀亚烃基)-S-S-CH₂CH₂O-；或

e)-C(O)-(C₁-C₁₀亚烃基)-S-S-CH₂CH₂O-；

L¹⁵为选自以下的二价基团：C₁-C₃₀亚烃基、C₃-C₈环亚烃基、C₆-C₃₀亚芳基、-(C₆-C₃₀亚芳基)-(C₁-C₃₀亚烃基)-、-(C₁-C₃₀亚烃基)-C(＝O)-、-(C₂-C₃₀烃氧基)-C(＝O)-、-(3-18元杂亚烃基)-C(＝O)-、-(C₃-C₈环亚烃基)-C(＝O)-、-(C₃-C₈环亚烃基)-(C₁-C₃₀亚烃基)-C(＝O)-、-(C₁-C₃₀亚烃基)(C₃-C₈环亚烃基)-C(＝O)-、-(C₆-C₃₀亚芳基)-C(＝O)-、-(C₆-C₃₀亚芳基)-(C₁-C₃₀亚烃基)-C(＝O)-、-(C₁-C₃₀亚烃基)-(C₆-C₃₀亚芳基)-C(＝O)-、-(C₁-C₃₀亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C₃-C₈环亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C₇-C₃₀亚芳基)-O-C(＝O)-、-(C₆-C₃₀亚芳基)-(C₁-C₃₀亚烃基)-O-C(＝O)-、-(C₆-C₃₀亚芳基)-(C₁-C₃₀亚烃基)-O-C(＝O)-、-C(＝O)OR²¹或-P(＝O)(R²²)₂；

R¹²为电子对，条件是如果R¹³为C₁-C₃₀烃基，则R¹²为电子对、N-氧化物或C₁-C₆烃基；

每个R¹⁰和R¹³独立地选自氢、细胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、杂环基、C₁-C₃₀烃基、C₃-C₈环烃基；C₆-C₃₀芳基、C₇-C₃₀芳烃基、C₁-C₃₀烃基羰基、C₃-C₈环烃基羰基、C₃-C₈环烃基烃基羰基、C₆-C₃₀芳基羰基、C₇-C₃₀芳烃基羰基、C₁-C₃₀烃氧羰基、C₃-C₈环烃氧羰基、C₇-C₃₀芳氧基羰基、C₈-C₃₀芳烃氧羰基、-C(＝O)OR²¹、-C(＝O)NHR²¹或-P(＝O)(R²²)₂；

R¹⁵独立地选自：细胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、胍基、脒基、杂环基、C₁-C₃₀烃基、C₃-C₈环烃基；C₆-C₃₀芳基、C₇-C₃₀芳烃基、C₁-C₃₀烃基羰基、C₃-C₈环烃基羰基、C₃-C₈环烃基烃基羰基、C₆-C₃₀芳基羰基、C₇-C₃₀芳烃基羰基、C₂-C₃₀烃氧羰基、C₃-C₈环烃氧羰基、C₇-C₃₀芳氧基羰基、C₈-C₃₀芳烃氧羰基、3-18元烃氧基烃基羰基、-SO₂R²¹、-C(＝O)OR²¹、-P(＝O)(OH)₂或-P(＝O)(R²²)₂；

R¹⁶为适于寡核苷酸的固相合成的固体支持基质；

R¹⁷为药物、蛋白或毒素；

每个R²¹独立地为C₁-C₃₀烃基或3-18元烃氧基烃基；

每个R²²独立地为C₆-C₁₂芳氧基；

每个R²³独立地为H或C₁-C₆烃基；或者任选地两个R²³基团连接形成3-8元环；

R²⁴为C₁-C₆亚烃基；

Q独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8；

每个X独立地选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7或X8，条件是至少一个X不为X1；

其中

X1为N(CH₃)₂；

X2选自：

a)-O-亚烃基-CO₂H；

b)-O-亚烃基-CHN₄；

c)-N(R¹)-亚烃基-CO₂H；

d)-N(R¹)-亚烃基-CHN₄；

e)-L1-CO-亚烃基-CO₂H；

f)-L1-CO-亚烃基-CHN₄；

g)-L1-CO-亚烯基-CO₂H；

h)-L1-CO-亚烯基-CHN₄；

i)-L1-CO-亚芳基-CO₂H；

j)-L1-CO-亚芳基-CHN₄；

k)-L1-CONH-亚烃基-CO₂H；

l)-L1-CONH-亚烃基-CHN₄；

m)-L1-CONH-亚芳基-CO₂H；

n)-L1-CONH-亚芳基-CHN₄；

o)-L1-SO₂-亚烃基-CO₂H；

p)-L1-SO₂-亚烃基-CHN₄；

q)-L1-SO₂-亚芳基-CO₂H；

r)-L1-SO₂-亚芳基-CHN₄；

s)-L1-亚烃基-CO₂H；

t)-L1-亚烃基-CHN₄；

u)-L1-亚芳基-CO₂H；

v)-L1-亚芳基-CHN₄；和

w)保护形式的任何以上X2基团；

X3选自：

a)-L1-烃基；

b)-L1-杂环基；

c)-O-亚烃基-CNH-NH₂；

d)-N(R¹)-亚烃基-CNH-NH₂；

e)-L1-CNH-NH₂；

f)-L1-亚烃基-CNH-NH₂；

g)-L1-亚芳基-CNH-NH₂；

h)-L1-CO-亚烃基-CNH-NH₂；

i)-L1-CO-亚烯基-CNH-NH₂；

j)-L1-CO-亚芳基-CNH-NH₂；

k)-L1-CONH-亚烃基-CNH-NH₂；

l)-L1-CONH-亚芳基-CNH-NH₂；

m)-L1-SO₂-亚烃基-CNH-NH₂；

n)-L1-SO₂-亚芳基-CNH-NH₂；

o)-O-亚烃基-N(R¹)₂；

p)-N(R¹)-亚烃基-N(R¹)₂；

q)-L1-N(R¹)₂；

r)-L1-亚烃基-N(R¹)₂；

s)-L1-亚芳基-N(R¹)₂；

t)-L1-CO-亚烃基-N(R¹)₂；

u)-L1-CO-亚烯基-N(R¹)₂；

v)-L1-CO-亚芳基-N(R¹)₂；

w)-L1-CONH-亚烃基-N(R¹)₂；

x)-L1-CONH-亚芳基-N(R¹)₂；

y)-L1-SO₂-亚烃基-N(R¹)₂；

z)-O-亚烃基-N(R²)₃；

aa)-N(R¹)-亚烃基-N(R²)₃；

bb)-L1-N(R²)₃；

cc)-L1-亚烃基-N(R²)₃；

dd)-L1-亚芳基-N(R²)₃；

ee)-L1-CO-亚烃基-N(R²)₃；

ff)-L1-CO-亚烯基-N(R²)₃；

gg)-L1-CO-亚芳基-N(R²)₃；

hh)-L1-CONH-亚烃基-N(R²)₃；

ii)-L1-CONH-亚芳基-N(R²)₃；

jj)-L1-SO₂-亚烃基-N(R²)₃；

kk)-O-亚烃基-杂环基；

ll)-N(R¹)-亚烃基-杂环基；

mm)-L1-亚烃基-杂环基；

nn)-L1-亚芳基-杂环基；

oo)-L1-CO-亚烃基-杂环基；

pp)-L1-CO-亚烯基-杂环基；

qq)-L1-CO-亚芳基-杂环基；

rr)-L1-CONH-亚烃基-杂环基；

ss)-L1-CONH-亚芳基-杂环基；

tt)-L1-SO₂-亚烃基-杂环基；

uu)-O-亚烃基-N(O)(R²)₂；

vv)-N(R¹)-亚烃基-N(O)(R²)₂；

ww)-L1-N(O)(R²)₂；

xx)-L1-亚烃基-N(O)(R²)₂₃；

yy)-L1-亚芳基-N(O)(R²)₂；

zz)-L1-CO-亚烃基-N(O)(R²)₂；

aaa)-L1-CO-亚烯基-N(O)(R²)₂₃；

bbb)-L1-CO-亚芳基-N(O)(R²)₂；

ccc)-L1-CONH-亚烃基-N(O)(R²)₂；

ddd)-L1-CONH-亚芳基-N(O)(R²)₂；

eee)-L1-SO₂-亚烃基-N(O)(R²)₂；

fff)-O-亚烃基-NH-CNH-NH₂；

ggg)-N(R¹)-亚烃基-NH-CNH-NH₂；

hhh)-L1-NH-CNH-NH₂；

iii)-L1-亚烃基-NH-CNH-NH₂；

jjj)-L1-亚芳基-NH-CNH-NH₂；

kkk)-L1-CO-亚烃基-NH-CNH-NH₂；

lll)-L1-CO-亚烯基-NH-CNH-NH₂；

mmm)-L1-CO-亚芳基-NH-CNH-NH₂；

nnn)-L1-CONH-亚烃基-NH-CNH-NH₂；

ooo)-L1-CONH-亚芳基-NH-CNH-NH₂；

ppp)-L1-SO₂-亚烃基-NH-CNH-NH₂；

qqq)-L1-SO₂-亚芳基-NH-CNH-NH₂；和

rrr)保护形式的任何以上X3基团；

条件是如果X1存在为N(CH₃)₂，且X7存在为哌啶基，则X3不为

X4选自：

a)-O-亚烃基-芳基；

b)-N(R¹)-芳基；

c)-N(R¹)-亚烃基-芳基；

d)-L1-CO-亚烃基-芳基；

e)-L1-CO-亚烯基-芳基；

f)-L1-CO-亚芳基-芳基；

g)-L1-CONH-亚烃基-芳基；

h)-L1-CONH-亚芳基-芳基；

i)-L1-SO₂-亚烃基-芳基；

j)-L1-SO₂-亚芳基-芳基；

k)-L1-亚烃基-芳基；

l)-L1-亚芳基-芳基；

m)-N(R¹)-亚烃基-N(R¹)-芳基；

n)-N(R¹)-亚烃基-N(R¹)CO-芳基；

o)-N(R¹)-亚烃基-N(R¹)SO₂-芳基；

p)-N(R¹)-亚烃基-N(R¹)CH₂-芳基；

q)-L1-芳基；

r)-L1-CO-芳基；

s)-L1-SO₂-芳基；

t)-L1-亚烃基-P(芳基)₃；

u)-L1-CO-亚烃基-P(芳基)₃；

v)-L1-SO₂-亚烃基-P(芳基)₃；和

w)保护形式的任何以上X4基团；

X5选自：

a)-O-亚烃基-杂芳基；

b)-N(R¹)-亚烃基-杂芳基；

c)-L1-CO-亚烃基-杂芳基；

d)-L1-CO-亚烯基-杂芳基；

e)-L1-CO-亚芳基-杂芳基；

f)-L1-CONH-亚烃基-杂芳基；

g)-L1-CONH-亚芳基-杂芳基；

h)-L1-SO₂-亚烃基-杂芳基；

i)-L1-SO₂-亚芳基-杂芳基；

j)-L1-亚烃基-杂芳基；

k)-L1-亚芳基-杂芳基；

l)-N(R¹)-亚烃基-N(R¹)-杂芳基；

m)-N(R1)-亚烃基-N(R¹)CO-杂芳基；

n)-N(R1)-亚烃基-N(R¹)SO2-杂芳基；

o)-N(R1)-亚烃基-N(R¹)CH2-杂芳基；

p)-L1-杂芳基；和

q)保护形式的任何以上X5基团；

X6选自：

a)-O-亚烃基-(OCH₂CH₂)_mOH；

b)-O-亚烃基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

c)-N(R¹)-亚烃基-(OCH₂CH₂)_mOH；

d)-N(R¹)-亚烃基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

e)-N(R¹)-亚芳基-(OCH₂CH₂)_mOH；

f)-N(R¹)-亚芳基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

g)-L1-亚烃基-(OCH₂CH₂)_mOH；

h)-L1-CO-亚烃基-(OCH₂CH₂)_mOH；

i)-L1-CO-亚烃基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

j)-L1-SO₂-亚烃基-(OCH₂CH₂)_mOH；

k)-L1-SO₂-亚烃基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

l)-L1-CO-亚芳基-(OCH₂CH₂)_mOH；

m)-L1-CO-亚芳基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

n)-L1-SO₂-亚芳基-(OCH₂CH₂)_mOH；

o)-L1-SO₂-亚芳基-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

p)-L1-CO-(OCH₂CH₂)_mOH；

q)-L1-CO-(OCH₂CH₂)_mOCH₃；

r)-N(R¹)-(二苯并-18-冠-6)；

s)氮杂-冠醚；和

t)保护形式的任何以上X6基团；

X7选自：

a)-杂环基；

b)-N(R¹)(R³)

c)-L1-氢；

d)-L1-烃基；

e)-L1-CO-烃基；

f)-L1-CONH-烃基；

g)-L1-CON(烃基)-烃基；

h)-L1-SO₂-烃基；和

i)保护形式的任何以上X7基团；

条件是如果X1存在为N(CH₃)₂，且X3存在为则X7不为哌啶基；

X8选自：

a)-L1-CA；

b)-L1-dCA；

c)-L1-COCH₂(R⁴)；

d)-L1-COCH(R⁴)NHCO₂-烃基；

e)-OR⁵，其中R⁵和R¹⁰一起形成环；

f)保护形式的任何以上X8基团；

每个R¹独立地为氢、烃基或细胞穿透肽；

每个R²独立地为C₁-C₁₂烃基，或者任选地当两个R²为C₁-C₁₂烃基时，两个R²连接形成杂环；

每个R³独立地为C₂-C₁₈烃基、烯基或炔基；

每个R⁴独立地为氢、烃基、羟基烃基、巯基烃基或芳基烃基；

每个R⁵独立地为C₁-C₁₂烃基；

每个R⁶独立地为氢或C₁-C₁₂烃基；

L1选自：

其中

每个Q¹和Q²分别选自键、-O-或-N(R⁶)-；

每个E¹独立地选自任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个E²独立地为任选取代的含氮的杂芳基；

每个L⁴和L⁵分别独立地为键、任选取代的C₁-C₆烃基或任选取代的杂烃基；并且

m、p、q、s和t分别独立地为1-4。