[发明专利]一种金属β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种金属β-内酰胺酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂的化学结构式如下式（I）所示：

（I）

式（I）中，R₁、R₂、R₃分别为含1~10个碳原子的烷基链，X为NH、O或S；R₄为H、氨基、乙酰氨基、苯乙酰胺基、苯氧乙酰胺基、2，6-二甲氧基苯甲酰胺基、2-氨基噻唑--甲氧亚胺基乙酰胺基、2-呋喃--甲氧亚胺乙酰胺基、苯甲异噁唑乙酰胺基、2-噻吩乙酰胺基或1-羟基乙基；R₅为-S-、-O-、-CH₂-、-CH₂-O-、-CH₂-S-或-CH₂-S（=O）-。

2.如权利要求1所述的金属β-内酰胺酶抑制剂，其特征在于，所述R₁、R₂、R₃为-（CH₂）_m-，其中m=1~10；X为NH、O或S。

3.权利要求1或2所述的金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

（1）将1.0mmol 吡啶胺化合物溶于4~6mL 溶剂1中，再加入1.2~1.5mmol 酯类化合物和1.5~2.5mmol碳酸盐，在80~100℃下搅拌11~13小时，将反应产物冷却至室温、萃取、真空干燥以及纯化后得到产物1；

所述吡啶胺化合物选自二烷基吡啶胺；

所述溶剂1为DMF、乙腈以及丙酮中的至少一种；

所述酯类化合物选自n-溴乙酸烷基酯、S-（n-溴烷基）酯、（n-溴烷基）氨基甲酸叔丁酯，其中n=2~10；

（2）将0.68mmol产物1溶于5~8mL溶剂2中，加入1.2~1.5mmol酯基水解物，在室温下搅拌1.5~2.5小时，将反应产物萃取、真空干燥以及纯化后得到Zn²⁺螯合剂；其中，

所述溶剂2为甲醇或二氯甲烷；

所述酯基水解物为氢氧化钠、甲醇钠或三氟乙酸；

（3）将0.6~1.0mmol -内酰胺化合物溶于5~8mL溶剂3中，加入0.53~0.9mmol Zn²⁺螯合剂和0.53~0.9mmol碱，室温下搅拌11~13小时，将反应产物萃取、真空干燥以及纯化，得到金属-内酰胺酶抑制剂；其中，

所述溶剂3为乙腈、DMF以及丙酮中的至少一种；

所述-内酰胺化合物为由特定基团修饰-内酰胺的氯甲基头孢烷酸、氯甲基青霉烷酸、氯甲基青霉烯、氯甲基碳青霉烯、氯甲基头孢烷酸亚砜、氯甲基青霉烷酸亚砜、氯甲基青霉烯亚砜以及氯甲基碳青霉烯亚砜中的任一种；所述特定基团选自氨基、乙酰氨基、苯氧乙酰胺基、2，6-二甲氧基苯甲酰胺基、2-氨基噻唑--甲氧亚胺基乙酰胺基、2-呋喃--甲氧亚胺乙酰胺基、苯甲异噁唑乙酰胺基、2-噻吩乙酰胺基以及1-羟基乙基；

所述碱包括三甲基硅醇钾、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、二异丙基乙基胺以及1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯。

4.如权利要求3所述的金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠以及碳酸铯中的任一种。

5.如权利要求3所述的金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述溶剂2为甲醇时，所述酯基水解物为氢氧化钠或甲醇钠；所述溶剂2为二氯甲烷时，所述酯基水解物为三氟乙酸。

6.如权利要求3所述的金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，其特征在于，在步骤（1）~（3）中，所述萃取为将反应产物倒入分液漏斗中，加入二氯甲烷15 mL和3ⅹ10 mL水萃取，收集有机相；所述真空干燥为往有机相中加入无水硫酸钠干燥并减压蒸馏得到粗产物；所述纯化为将粗产物用硅胶柱纯化；其中，甲醇：二氯甲烷=5%~40%。

7.权利要求1所述的金属β-内酰胺酶抑制剂制备抗生素的联合用剂在制备抑制细菌增殖药物中的应用。