[发明专利]一种过氧化氢激活阿司匹林可视化前药及其制法和应用

说明书

本发明公开了一种过氧化氢激活阿司匹林可视化前药及其制法和应用，以水杨酸作为一个过氧化氢(H₂O₂)新的响应基团，将阿司匹林整合到吡喃腈(DCM)染料结构中，合成一种新的过氧化氢响应阿司匹林前药(DA)。该前药分子被H₂O₂激活，释放活性药物阿司匹林，并且可对内源性和外源性H₂O₂具有高选择性细胞成像。前药DA不仅可以作为一个有效的工具来跟踪活体系统中与H₂O₂相关的病理反应，而且反应后断开的阿司匹林部分也具有作为治疗药物应用于相关疾病治疗方面的潜在前景。

技术领域

本发明涉及一种前药及其制法和应用，具体涉及一种过氧化氢激活阿司匹林可视化前药及其制法和应用。

背景技术

前药的设计理念是根据有机化学合成中，反应基团的保护-脱保护，以避免不必要的副反应这一公认的理论提出的。前药是已知的药物，其被一个特定的保护基所掩盖，该保护基可被在病变细胞中过度表达的特定靶分子裂解，释放活性药物。前药的开发在于它可以提高特异性靶向，从而降低副作用。此外，药物的其他不良特性也会得到改善，如溶解度差和细胞吸收率低等问题。

阿司匹林作为一种经典的非甾体抗炎药，已广泛应用于发热、疼痛和炎症性疾病。此外，许多研究表明，长期服用阿司匹林可有效降低癌症的发病率，延缓恶性过程，降低肿瘤转移的风险，进而降低癌症死亡率。事实上，临床前研究已经表明阿司匹林能够在各种癌症的动物模型中抑制肿瘤生长。最近研究发现阿司匹林通过靶向乙酰肝素酶(Heparanase，HPSE)抑制肿瘤转移和血管生成。乙酰肝素酶是一种致癌的细胞外基质酶，对哺乳动物内糖苷酶硫酸乙酰肝素链的切割具有重要意义。阿司匹林可通过直接与乙酰肝素酶Glu225区结合并抑制酶活性，在毫摩尔浓度下以乙酰肝素酶依赖的方式抑制肿瘤转移、血管生成和生长。同时，临床研究发现阿司匹林作为抑制表位可以进入乙酰肝素酶的活性部位，抑制乙酰肝素酶的表达。然而，高剂量阿司匹林会引起一些不良反应，特别是不同程度的胃十二指肠粘膜损伤，包括糜烂、溃疡和出血。更重要的是，靶向到肿瘤部位的效率低和在体内不稳定易被清除等缺点阻碍了自由药物阿司匹林的应用。

到目前为止，正在探索的几种阿司匹林前药主要是具有降低阿司匹林副作用的优势。例如，Huang等人以阿司匹林为先导物，直接偶联半乳糖，连有半乳糖的阿司匹林前药和单一的阿司匹林相比，确实具有更低的细胞毒性。但是，他们缺乏信号报告分子，不能提供有效的信息来监测药物释放的过程。因此，开发与荧光团偶联物的阿司匹林前药具有重要的意义，它可以在体内跟踪前药的摄取并对激活药物在肿瘤中的释放过程进行可视化观察。

报道的荧光团包括香豆素、萘酰亚胺、黄嘌呤等，由于波长较短，对皮肤和皮下组织的穿透能力不足等缺点限制了其在体内成像的应用。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种过氧化氢激活阿司匹林可视化前药，该分子可被过氧化氢特异性活化，释放药物分子阿司匹林，而且可以通过荧光基团DCM的开启实现药物释放的可视化和过氧化氢的定量。本发明另外一个目的在于提供该前药的制备方法。本发明还有一个目的在于提供该前药在对H₂O₂的响应性检测以及细胞内源性和外源性H₂O₂的成像中的应用。

技术方案：本发明所述的过氧化氢激活阿司匹林可视化前药，其结构式如式(Ⅰ)所示：

所述的过氧化氢激活阿司匹林可视化前药的制备方法，包括以下步骤：

(1)将2-(2-甲基-4H-铬-4-亚甲基)丙二腈和4-羟基苯甲醛置于装有无水甲苯的三颈烧瓶中，在氮气保护下加入哌啶和乙酸，加热回流，将反应液纯化，得到化合物DCM-OH，结构式为：