[发明专利]一种筛选小分子拟肽类抑制剂的方法及其应用

权利要求书

1.一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

(1)SARS-Cov-2-RdRp蛋白晶体结构的处理；

(2)确认药物结合位点；

(3)化合物库的选择；

(4)化合物结构处理；

(5)分子对接；

(6)分析结果。

2.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，SARS-Cov-2-RdRp蛋白晶体结构的处理，具体包括如下步骤：

对蛋白晶体结构进行修正化学键序，加氢，处理金属离子，补齐缺失的原子与氨基酸残基，删除多余的分子等，然后在OPLS力场条件下对蛋白进行能量优化，最终以此作为分子对接的受体。

3.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，确认药物结合位点，具体包括如下步骤：

为侦测nsp12潜在的结合位点，使用FTmap(http://ftmap.bu.edu/login.php)在线平台和Maestro中的site map板块，显示存在的主要结合位点。

4.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，化合物库的选择，具体包括如下步骤：

建立以细菌和真菌的代谢产物为主体的化合物库,其中包含大量的肽样化合物，借助计算机辅助药物设计(Computer-aided drug design.CADD)方法，对RNA依耐性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂进行分子对接分析。

5.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，化合物结构处理，具体包括如下步骤：

由npatla公司提供的肽类化合物小分子库共计2.4万个化合物，运用软件中的“Ligprep”模块对化合物分子进行优化处理。

6.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，分子对接，具体包括如下步骤：

采用“Receptor Grid Generation”模块，以潜在变构位点为中心生成格点文件，以选定的结构作为刚性受体，各配体分子作为柔性配体，进行半柔性对接，采用“LigandDocking”模块进行高通量虚拟筛选，以docking score打分值作为初步筛选条件，再对打分靠前的化合物再次进行标准对接。

7.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，步骤(1)中用Maestro软件的“pretein preparation wizard”对蛋白晶体结构进行修正化学键序。

8.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，步骤(3)中借助npatla公司提供的化合物库建立以细菌和真菌的代谢产物为主体的化合物库。

9.用如权利要求1-9所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法获得的抑制剂在制备冠状病毒药物中的应用。