[发明专利]1-苯甲基靛红衍生物及其合成方法和用途

说明书

本发明涉及一种1‑苯甲基靛红衍生物及其合成方法和用途，属药物技术领域，涉及通式(I)，R₁，R₂，R₃为不同的取代基。本发明公开了这些化合物结构和合成方法及乙酰胆碱酯酶的抑制活性与组蛋白去乙酰化酶6的抑制活性，可进一步开发成为治疗阿尔茨海默症的药物。

技术领域

本发明属药物技术领域，涉及一类1-苯甲基靛红衍生物以及其合成方法和在医学上的应用。

技术背景

阿尔茨海默症(Alzheimer disease，AD)是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，是老年期痴呆最常见的一种类型，其发病率随年龄的增长而逐渐升高，已经成为当前老年医学面临的最为严峻的医学问题之一。针对单一靶点的AD治疗效果不理想，这种疾病的药物开发需要考虑多靶点治疗方法。

2002年中国专利CN1309641 A公开了一类N-(吲哚羰基)哌嗪衍生物，所发明化合物及其药剂作为强效5-HT2A拮抗剂，适用于治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病等。2015年专利CN 104529866A、CN 105367472A公开了吲哚衍生物、吲哚啉衍生物及其在医学上的用途，所发明的化合物及其组合物对5-HT6有较好的亲和能力，可以作为与5-HT6有关的中枢神经系统疾病、胃肠道病症或肥胖症，特别是阿尔茨海默症的治疗药物，2015年专利CN104774193A公开了一类吲哚酮类化合物其制备方法及医药用途，所发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐对蛋白激酶的活性具有调节作用，可以抑制多种蛋白酪氨酸激酶的活性，对多种肿瘤的增殖具有抑制作用。但上述专利都没有公开对乙酰胆碱酯酶或组蛋白去乙酰化酶6的抑制活性。

本发明公开了一类1-苯甲基靛红衍生物以及其合成方法和用途。对乙酰胆碱酯酶及组蛋白去乙酰化酶6具有良好的抑制剂活性，可进一步开发为治疗阿尔茨海默症的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一系列具有良好的乙酰胆碱酯酶及组蛋白去乙酰化酶6抑制活性的1-苯甲基靛红衍生物，具体是两段式芳香结构的羟肟酸。

本发明的两段式芳香结构的羟肟酸，具有通式(I)的结构。

R₁取代基可为各自独立的H、F、Cl、Br、NO₂、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C₃H₇、C₆H₅、CH₂OH、CH₂NH₂、CHO、CN、CF₃、OCF₃、C₆H₄CN；

R₂、R₃分别为H或者CONHOH，且R₂和R₃不同时为一种基团。

式(I)中的各类基团可以用生物电子等排体或者同系列基团进行替换。

本发明的另一目的为提供上述具有两段式1-苯基靛红衍生物的制备方法。

本发明的1-苯基靛红衍生物的制备方法，其特征是：4-取代苯胺为原料，经与水合氯醛反应得到5-取代靛红，再与卤代烃反应(R₄、R₅分别且不同时为H或COOCH₃)，然后酯基与盐酸羟胺反应生成羟肟酸，得到相应的化合物，采用的合成反应步骤如下：

本发明所涉及的化合物通过初步药效学研究，结果显示所述化合物具有良好的乙酰胆碱酯酶及组蛋白去乙酰化酶6抑制活性，可进一步研制开发成为治疗阿尔茨海默病的药物。