[发明专利]一种替莫唑胺与橙皮素的共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种替莫唑胺与橙皮素的共晶及其制备方法。该共晶中替莫唑胺与橙皮素的摩尔比为1∶1，该共晶X射线粉末衍射图在2theta值为11.9±0.2°、25.3±0.2°、26.8±0.2°、27.1±0.2°处具有特征峰。本发明提供的共晶制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。这种共晶可以有效的提高替莫唑胺的稳定性和压片性，改善橙皮素的溶解性，减缓替莫唑胺的溶出，为联合替莫唑胺和橙皮素用于癌症的治疗提供了研究基础。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种替莫唑胺与橙皮素的共晶及其制备方法。

背景技术

药物共结晶是指药物分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐及非离子化合物分子以氢键、π-π堆积作用、范德华力等非共价键作用而结合在同一晶格中的晶体。在不破坏药物共价键的前提下，共晶的形成可以改变药物的理化性质，包括稳定性、溶解性和压片性等。此外，形成共晶以后，也可以改变一些药物的药代动力学参数，如C_max(血药峰浓度)、T_max(达峰时间)、t_1/2(消除半衰期)和AUC(血药浓度-时间曲线下面积)等。当两种药物形成共晶时，可以在改善两者理化性质和药动学参数的同时，达到联合用药的目的。

替莫唑胺(temozolomide)是一种含有咪唑四嗪环的烷化剂类抗肿瘤药物，化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺，其化学结构式为：

替莫唑胺属于前体药物，本身并没有活性，在生理pH水平下经非酶途径转化为活性化合物MITC(5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺)，后者进一步水解成AIC(5-氨基-咪唑-4-酰胺)和甲基重氮离子，随后甲基重氮离子通过作用于鸟嘌呤上的O6和N7位点甲基化DNA，使其无法与胸腺嘧啶配对而产生细胞毒性，发挥抗肿瘤活性。该药可通过血脑屏障，故对脑部肿瘤效果较好，对白血病，黑色素瘤，淋巴瘤及实体瘤也有明显的效果。

该药于1999年1月20日获得欧洲药品管理局(EMEA)批准上市，获准适应症为常规治疗后病情仍有发展或复发的多形性胶质母细胞瘤(脑癌)；1999年8月11日通过美国食品和药品管理局(FDA)批准上市，获准适应症为多形性胶质母细胞瘤和退形性星形胶质细胞瘤等。临床常用为口服胶囊，口服后吸收迅速，生物利用度高，药代动力学显示其血药浓度于1小时内达峰，之后消除迅速，平均半衰期为1.7～1.8小时，在病灶处难以维持有效的药物浓度。此外，替莫唑胺的稳定性和压片性能都比较差。为了确保替莫唑胺的安全、疗效和可加工性，迫切需要提高其稳定性、延长其口服半衰期、改善其压片性能。

橙皮素(hesperetin)的化学名为4-甲氧基-3，5’，7’-三羟基黄酮，其化学结构式为：

橙皮素是一种在柑橘类水果中发现的二氢黄酮类化合物，其结构中含有酮羰基、醚键及多个酚羟基，具有较为广泛的药理作用。如抗菌、抗炎、抗氧化、降糖、增强免疫等。近年来，有文献报道橙皮素及其衍生物还具有抗阿尔茨海默病，抗帕金森病，抗肺、肾、肝纤维化等作用。此外，橙皮素具有广谱的抗肿瘤活性，对包括脑胶质瘤、肺癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌等多种肿瘤具有显著的抑制效果以及可以逆转肿瘤的耐药性。且橙皮素不会在任何器官中积累，使用安全、无明显副作用。

橙皮素化合物为淡黄色针状晶体，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯等有机溶剂。橙皮素几乎不溶于水，亲水性很差，所以它的口服吸收差，生物利用度低，大大限制了它的临床应用。国内外目前还没有橙皮素制剂上市。