[发明专利]一种基于残基对距离约束的蛋白质结构预测方法

权利要求书

1.一种基于残基对距离约束的蛋白质结构预测方法，其特征在，所述蛋白质结构预测方法包括以下步骤：

1)输入预测蛋白质的目标序列，获取片段库和残基对距离分布文件，过程如下：

1.1)根据目标蛋白质序列从ROBETTA服务器上获取3片段和9片段的片段库文件，根据目标蛋白质序列从trRosetta服务器上获取预测的残基对距离分布文件；

1.2)残基对距离数据处理：去除残基对序列分离小于6的残基对；对残基对距离分布进行高斯拟合，得到距离均值和方差，根据方差由小到大对残基对进行排序；

2)设置参数：种群规模NP、迭代次数G；

3)种群初始化：利用Rosetta协议第一阶段产生种群规模为NP的种群T＝{T₁,T₂,...,T_NP}，其中T_n表示种群T中的第n个蛋白质构象，n∈{1,2,...,NP}，用Rosetta score3能量函数计算种群中每个个体的能量，个体T_i的能量为score3(T_i)；

4)根据处理后的残基对距离数据构建个体的距离势能函数：

其中var_ij是残基对(i,j)距离高斯拟合出的方差值，D_ij是目标个体残基i和残基j之间的真实距离，d_ij是预测得到的残基i和残基j之间的距离；

5)设g＝1，其中g∈{1,2,...,G}；

6)设n＝1，其中n∈{1,2,...,NP}；

7)片段重组，过程如下：

7.1)从种群T中随机选择三个互异且不同于目标构象T_i的构象T_r1、T_r2和T_r3，从T_i、T_r2和T_r3中随机选择三个不同位置的片段f₁、f₂和f₃，片段长度为9；

7.2)用片段f₁、f₂和f₃替换构象T_r1中相应位置的片段，生成重组构象T′；

8)片段组装，过程如下：

8.1)从重组构象T′中随机选择一个窗口宽度为3的滑动窗口W_f，从与滑动窗口W_f相应的片段库中随机选择一个片段替换原有片段，生成构象T″；

8.2)利用Rosetta score3能量函数计算构象T′和T″的能量，并根据boltzmann准则决定片段组装是否接收；

8.3)若未接收，转至步骤8.1)，重新进行片段组装；

9)loop区域采样，过程如下：

9.1)利用DSSP算法获取目标构象的二级结构，随机选择一个loop区域，记作[L^b,L^e]；从处理后的残基对距离中选取残基分别在该loop区域两侧的非loop结构的残基对，按照二级结构对该loop区域左右两侧的非loop区域进行排序，距离该loop区域越近权重越大，记(i₁,i₂)是第i对残基所在二级结构相对于选定loop区域的索引，若i₁小于i₂，权重否则，

9.2)根据选择出的距离残基对构建loop区域采样模型：

其中N为接触对的数量，为残基对(i,j)之间的C_β原子距离，为预测的残基对(i,j)距离；

9.3)以[L^b,L^e]中的二面角扰动量为变量，以最小化D_{local_score}为目标，利用差分进化算法求解10组扰动量；其中和分别表示第l个残基的二面角和ψ上的扰动量，l∈{L^b,L^b+1,…,L^e}；

9.4)用生成的10组扰动量分别对构象T″进行loop区域扰动，生成10个候选构象

10)构象更新，过程如下：

10.1)设i＝1，其中i∈{1,2,...,10}；

10.2)计算构象T_n和T_i^*的Rosetta score3能量和Dscore，并根据距离势能的大小和boltzmann准则决定是否用T_i^*替换T_n；若替换成功，转至步骤11)；

10.3)i＝i+1；若i≤10，转至步骤10.2)；

11)n＝n+1；若n≤NP，转至步骤6)；

12)g＝g+1；若g≤G，转至步骤5)；

13)对最后一代蛋白质构象按照距离势能进行排序，以距离势能最小的构象作为预测结果。