[发明专利]用于治疗移植物抗宿主病的喹啉衍生物

说明书

本申请属于医药技术领域，本申请涉及用于治疗移植物抗宿主病的喹啉衍生物。具体而言，本申请涉及化合物I或其药学上可接受的盐用于治疗移植物抗宿主病的用途，尤其对中度及以上的慢性移植物抗宿主病患者，化合物I或其药学上可接受的盐能够改善激素耐药慢性移植物抗宿主病治疗的有效率，降低患者移植物抗宿主病相关死亡率，提高患者生存率；喹啉衍生物化合物I的化学名称为1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺。

技术领域

本申请属于医药领域，具体而言，本申请涉及喹啉衍生物在治疗移植物抗宿主病中的用途。

背景技术

异基因造血干细胞移植(allogeneic Hematopoietic Stem CellTransplantation,allo-HSCT)是治疗各种血液系统恶性疾病、骨髓衰竭性疾病及部分遗传性疾病的有效治疗方法。移植物抗宿主病(Graft Versus Host Disease,GvHD)异基因干细胞移植的主要并发症，是由于移植后异基因供者移植物中的T淋巴细胞，经受者发动的一系列“细胞因子风暴”刺激，大大增强了其对受者抗原的免疫反应，以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击，其中皮肤、肝及肠道是主要的靶目标。急性移植物抗宿主病的发生率为30％～45％，慢性移植物抗宿主病发生率高于急性移植物抗宿主病，尤以外周血移植物时表现突出。

虽然移植技术提高、免疫抑制方案改善，仍有大约50％的患者在移植后发生慢性移植物抗宿主病(cGvHD)。而且，随着无关供者移植、单倍体移植的广泛开展，慢性移植物抗宿主病成为影响患者生存质量和存活率的主要障碍。慢性GvHD通常发生在造血干细胞移植100天后至1年半，少数患者可发生在移植2年后，是影响allo-HSCT患者长期生存和生活质量的一个重要因素。慢性GvHD是一种全身性器官损伤性疾病，最常见的受累器官为皮肤、胃肠道和肝脏。目前中度及以上慢性GvHD的一线治疗方法是强的松(1mg/kg/d)和/或联合钙调神经蛋白抑制剂。但是，该方法仅有40％～50％的有效率(完全缓解和部分缓解)。长期应用糖皮质激素会导致糖尿病、骨质疏松、负氮平衡、营养不良。对糖皮质激素无效的患者，由于钙调神经蛋白抑制剂等药物强烈的免疫抑制常导致真菌、病毒、细菌等感染的发生率明显增加；因此，激素耐药的难治、复发慢性GvHD患者的长期生存率仅40％。如何提高激素耐药慢性GvHD的治愈率成为提高移植后患者生存率的关键因素。

慢性GvHD的发病机制非常复杂，它涉及到T细胞、B细胞功能的失常，细胞亚群的失常，细胞激活的失常，以及各种各样细胞因子的参与。复杂的机制导致了慢性GvHD的产生，而慢性GvHD又会影响累及不同的器官，它的器官特异性决定了临床上治疗慢性GvHD的过程中需要有的放矢。对于一线治疗失败的慢性GvHD目前没有推荐的标准治疗方案。

发明概述

第一方面，本申请提供了治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗异基因干细胞移植并发症的用途；

第二方面，本申请一种治疗异基因干细胞移植并发症的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐；

第三方面，本申请提供了一种治疗异基因干细胞移植并发症的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体；

第四方面，本申请提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗异基因干细胞移植并发症的说明书。

发明内容

第一方面，本申请提供了治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗异基因干细胞移植并发症的用途。

化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：