[发明专利]3-吡唑啉异黄酮类化合物及其制备方法及应用

说明书

本发明以各种取代的双吡唑啉酮1和二氢色原酮2加入有机溶剂中，通过有机二级胺催化剂催化作用，进行反应，分离得到中间体IA，然后在有机三级胺的催化下，在有机溶剂中通过甲磺酰氯对羟基进行保护，得到中间体IB，中间体IB不需要分离，继续在有机三级胺催化下发生消除反应，获得3‑吡唑啉异黄酮类化合物3，该类化合物包含潜在的生物活性吡唑啉骨架和异黄酮骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。且该新型骨架化合物对人肺腺癌细胞具有抑制活性的作用。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。

技术领域

本发明涉及化学技术和药学技术领域，尤其是一种3-吡唑啉异黄酮类化合物及其制备方法及应用。

背景技术

根据药物设计的活性骨架拼接原理，把两个或多个具有生物活性骨架拼接成一个潜在生物活性的多骨架分子在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)吡唑啉骨架也普遍存在天然产物和药物分子中。例如:天然产物分子4'-Hydroxywithasomnine,3-n-Nonylpyrazole,Withasomnine,Pyrazofurin和Edaravone共享一个吡唑啉分子单元，这些化合物在解除病痛、经济发展中起着重大作用。(2)异黄酮骨架广泛存在天然产物和合成药物分子中，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如附图8中，天然产物或活性小分子异黄酮Daidzein，Genistein，Glycitein，Tectorigenin，Biochanin A和Genistein表现多样性的生物活性。鉴于吡唑啉骨架和异黄酮骨架具有潜在的生物活性。因此，把吡唑啉拼接到异黄酮骨架，合成一系列新的潜在多活性官能团的3-吡唑啉异黄酮类化合物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值(如图8所示)。

发明内容

本发明的目的是：提供一种3-吡唑啉异黄酮类化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。

本发明还发现该类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。

本发明是这样实现的：一种3-吡唑啉异黄酮类化合物，该化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构：

式中，R¹为甲基、甲氧基、卤素或氢；R²为甲基或氢；Ar为苯环、氯代苯环、甲基取代的苯环或硝基取代的苯环。

各种取代的吡唑啉酮1和二氢色原酮2加入有机溶剂中，通过有机二级胺催化剂催化作用，进行Aldol反应，分离得到中间体IA，然后在有机三级胺的催化下，在有机溶剂中通过甲磺酰氯对羟基进行保护，得到中间体IB，中间体IB不需要分离，继续在有机三级胺催化下发生消除反应，获得3-吡唑啉异黄酮类化合物3。

合成路线举例如下：

其中合成路线中的化合物，其取代基满足R¹为甲基、甲氧基、卤素或氢；R²为甲基或氢；Ar为苯环、氯代苯环、甲基取代的苯环或硝基取代的苯环。

反应机理举例如下：

所述的有机溶剂为甲醇、乙腈、甲苯、二氯甲烷或氯仿。

所述的有机二级胺催化剂为二乙胺、四氢吡咯、哌啶、四氢吡咯衍生物或哌啶衍生物。

所述的有机三级胺催化剂为三乙胺、DABCO、DMAP、DBU、金鸡纳碱或金鸡纳碱衍生物。