[发明专利]双季铵化壳聚糖衍生物及其合成方法、包含其的复合海绵生物敷料与应用

说明书

本发明公开了一种双季铵化壳聚糖衍生物及其合成方法、包含其的复合海绵生物敷料与应用，属于生物医用材料领域。本发明既提供一种具有良好水溶性和抗菌活性的双季铵化壳聚糖衍生物又提供一种工艺简单、成本低及综合性能好的聚丙烯酸钠/胶原蛋白/双季铵化壳聚糖复合海绵生物敷料；其中胶原蛋白、双季铵化壳聚糖和聚丙烯酸钠的重量百分比为：胶原蛋白10～80％、双季铵化壳聚糖10～80％、聚丙烯酸钠10～80％。本发明公开制备的复合海绵能够提高复合海绵的抗菌性，增强复合海绵的吸液能力与止血效果；且安全无毒，抗菌性好，吸水率和保水率高，具有良好的生物相容性，有利于伤口创面的修复，易于大量生产，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种双季铵化壳聚糖衍生物及其合成方法、包含其的复合海绵生物敷料与应用。

背景技术

随着健康中国2030战略的实施，国家大健康产业引导的经济转型，人们越来越关注有关健康方面的问题。由创伤引起的相关医学问题日益成为临床研究的热点。出血和感染是创伤引起的主要症状，其中，细菌感染导致的伤口难以愈合是重大的临床问题。抗生素的滥用导致的细菌耐药性给感染的治疗带来了极大的困难。随着材料学和工程技术的飞速发展，许多新型医用抗菌敷料应运而生，通过物理或化学的方法赋予生物医用材料一定的抗菌性，从而减少细菌的传播，最终减少细菌感染相关疾病的发生。

壳聚糖(chitosan，CS)是甲壳素N-脱乙酰基产物，也是天然存在的唯一碱性多糖，其水溶性较差。但是受其溶解性能差的限制，在应用上受到很大限制，因此对壳聚糖进行化学结构修饰，改善理化性质。季铵化修饰的壳聚糖不仅继承了壳聚糖良好的生物相容性、低毒性、可降解等优点，而且还赋予其新的性能，如良好的水溶性、更强的静电吸附性和抑菌性能，使其在医药等领域具有更广泛的应用。目前，壳聚糖的季铵化改性主要是在-NH₂上进行，而在-OH和-NH₂上同时季铵化改性鲜有报道。引入双季铵盐，不仅增强壳聚糖水溶性，还能够提高物质的抗菌活性。目前制备双季铵盐的方法是，首先采用环氧基季铵盐与壳聚糖反应得到-NH₂季铵化壳聚糖，然后再在-OH上经过多步反应引入吡啶季铵盐，得到双季铵盐壳聚糖；但是环氧基季铵盐的理化性质不稳定，极易吸湿潮解、水解而失活，因此必须现制现用，从而导致其应用受到一定限制，并且需要经过多次反应才能得到双季铵盐壳聚糖，步骤繁琐。

胶原蛋白是细胞外基质的主要结构成分，具有很好的生物相容性、低抗原性、高降解性、良好的止血性能和促进细胞生长和迁移等优良性能。壳聚糖与胶原蛋白材料因具有上述优异特点，特别适合作为创面的护理或治疗材料，在医药行业中应用广泛。现已经开发成止血材料敷料、止血海绵(壳聚糖-类人胶原蛋白海绵)等。然而，由一种材料制备的海绵，性能较为单一，不能满足目前的临床需要。比如，壳聚糖冻干海绵状材料性能呈片层状结构，虽有一定的机械强度但其柔韧性较差，及因其亲水性与抗菌活性差而限制其广泛应用。虽然胶原蛋白海绵具有疏松多孔的纤维网状结构，将胶原蛋白与壳聚糖混合制备冻干海绵可以在一定程度上提高力学强度和柔韧性；但是，海绵的吸液能力仍有待提高。

因此，开发一种安全无毒、抗菌性好，吸水率和保水率高且利于伤口创面修复的聚丙烯酸钠/胶原蛋白/双季铵化壳聚糖复合海绵生物敷料成为了本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的第一个目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种具有良好水溶性和抗菌活性的双季铵化壳聚糖衍生物。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种双季铵化壳聚糖衍生物，所述双季铵化壳聚糖衍生物为N,O-二(N-甲基-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫代烷基)-N-羟乙基-N-乙基溴化铵)-壳聚糖，即QAS-CS，结构式为：

本发明第二个目的在于提供一种如上所述的双季铵化壳聚糖衍生物的合成方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：